《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Cuproptosis and ferroptosis: signal pathways, diseases and therapeutic targets
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调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）对组织稳态至关重要，其失调与多种人类疾病相关。铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）是金属依赖性的调节性细胞死亡形式，二者由不同的生化触发因素和病理后果加以区分。铜
调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）对组织稳态至关重要，其失调与多种人类疾病相关。铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）是金属依赖性的调节性细胞死亡形式，二者由不同的生化触发因素和病理后果加以区分。铜死亡源于铜介导的脂酰化线粒体蛋白的破坏与聚集，而铁死亡则主要由铁依赖性磷脂过氧化驱动。尽管机制存在差异，这两条通路仍通过线粒体代谢、氧化还原失衡、铁硫簇（iron–sulfur cluster）生物学及细胞器串扰而相互交汇。溶酶体、线粒体和内质网作为关键的调控枢纽，可影响细胞对这两种死亡方式的敏感性。本综述总结了当前关于铜死亡与铁死亡分子机制的认识，考察了调控这些过程的遗传、表观遗传、转录、转录后及蛋白质水平的调控网络，并批判性评估了铜死亡和铁死亡与心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、口腔疾病、感染性疾病及肿瘤之间的关联证据。研究人员讨论了治疗策略，包括金属离子载体、螯合剂、小分子调节剂、基于纳米药物的递送系统以及合理的联合用药方案。研究特别关注了激活或抑制这些通路的背景依赖性后果，以及在不破坏全身金属稳态的前提下选择性靶向病变组织的挑战。成功的临床转化将需要可靠的生物标志物、基于机制的精准患者分层、组织选择性递送，以及对金属代谢、免疫反应与治疗耐药之间相互作用的更清晰理解。本综述进一步指出了关于通路特异性、时间调控、生物标志物验证以及全身性或长期治疗调节的临床安全性等未解问题。整合这些概念可能有助于在多种疾病中更精准地利用铜死亡和铁死亡作为治疗靶点。
概念框架：金属依赖性调节性细胞死亡
金属依赖性调节性细胞死亡（metal-dependent RCD）是一组代谢关联的死亡程序，其核心特征在于特定金属辅因子稳态或生物学功能的破坏，进而损害必需代谢通路并最终导致细胞崩溃。铜死亡（cuproptosis）以铜依赖性为定义，主要通过过量铜直接结合线粒体三羧酸循环中的脂酰化蛋白，诱导蛋白聚集、蛋白毒性应激及铁硫簇蛋白丢失。铁死亡（ferroptosis）则以铁依赖性为特征，通过铁催化的Fenton化学促进多不饱和脂肪酸过氧化，且不依赖caspase或RIPK3/MLKL，可被铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂特异性抑制。其他金属相关或代谢调控的死亡通路如锌相关死亡、二硫化物死亡及钴依赖性通路尚需进一步验证。
分子机制与信号通路
铜与铁的稳态失调是两种死亡的共同触发因素。铜稳态由转运体（CTR1、DMT1）和伴侣蛋白（CCS、ATOX1、COX17等）构成的网络维持，ATP7A/ATP7B介导铜外排；铁稳态主要依赖转铁蛋白受体介导的内吞、铁蛋白储存及 ferroportin 外排。两者失调分别形成有利于铜死亡或铁死亡的条件。铜死亡的执行机制以FDX1还原Cu2?为Cu?，使铜结合脂酰化DLAT等蛋白并诱导其聚集，导致Fe–S蛋白丢失和线粒体功能障碍；还存在不依赖线粒体的CuET–NPL4途径。铁死亡则由ACSL4和LPCAT3促进多不饱和脂肪酸掺入膜磷脂，GPX4/GSH系统及FSP1、GCH1、VKORC1L1等平行防御系统抑制脂质过氧化。
细胞器界面与分子串扰
线粒体是铜死亡的主要场所，FDX1和FDX2在金属依赖性死亡中发挥重要但不同的作用；线粒体代谢状态影响对两种死亡的敏感性。溶酶体通过铜转运蛋白降解、铜纳米颗粒隔离、铁蛋白自噬（ferritinophagy）及GPX4的铜依赖性溶酶体降解调控两种死亡，并参与膜修复ESCRT-III通路及细胞外囊泡释放。内质网通过未折叠蛋白反应、脂质合成和氧化还原酶影响两种死亡，还作为免疫原性细胞死亡信号（钙网蛋白暴露、HMGB1释放）的来源。过氧化物酶体主要通过醚脂合成调控铁死亡敏感性。
多层次调控网络
细胞对铜死亡和铁死亡的敏感性受遗传（如SF3B1突变、GPX4突变）、表观遗传（组蛋白修饰、DNA甲基化）、转录、转录后（microRNA、lncRNA、circRNA）及蛋白质水平（脂酰化、磷酸化、泛素化、糖基化等）的动态调控。
与其他细胞死亡通路及免疫应答的交互
铜死亡和铁死亡与凋亡、坏死性凋亡、自噬相互交织；p53、ROS及线粒体代谢是共同调控节点。铜死亡和铁死亡具有免疫原性，释放损伤相关分子模式，可增强抗原呈递和T细胞浸润，与免疫检查点治疗存在协同潜力。
病理生理作用与疾病意义
心血管疾病：铜死亡相关基因与动脉粥样硬化有关；铁死亡参与缺血再灌注损伤、心力衰竭及化疗心脏毒性，STING、ALOX15及ACSL4等介导相关病理。
神经退行性疾病：淀粉样蛋白β寡聚化可诱导神经元铜死亡；铁死亡在阿尔茨海默病和帕金森病中发挥关键作用；去铁酮临床试验未显示获益甚至加重认知和运动衰退，提示非选择性金属螯合存在风险。
自身免疫与炎症疾病：中性粒细胞铁死亡促进系统性红斑狼疮；滑膜成纤维细胞铁死亡治疗类风湿关节炎；M2巨噬细胞对铁死亡敏感并释放HMGB1加重炎症。
代谢疾病：铜死亡参与Wilson病发病；铁死亡促进MASLD、糖尿病心肌病及并发症。
癌症：铁死亡可克服KRAS抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂耐药；铜死亡对急性髓系白血病、MYC驱动的髓母细胞瘤等具有脆弱性；p53通路与铜死亡敏感性有关。
口腔及颅面疾病：铜死亡与牙髓炎、根尖周炎骨吸收相关；铁死亡参与牙周炎、放射性黏膜损伤。
感染及其他领域：结核分枝杆菌利用铜死亡逃避免疫；铁死亡在COVID-19、脓毒症、真菌感染和病毒性肝炎中具有双重作用；铜死亡和铁死亡也参与肺纤维化和肝纤维化。
治疗策略与临床转化前沿
小分子调节剂包括铜离子载体（elesclomol、双硫仑）、铜螯合剂（四硫钼酸盐）、铁死亡诱导剂（erastin、RSL3、铁死亡诱导剂56）及抑制剂（ferrostatin-1、liproxstatin-1、铁螯合剂）。纳米技术通过增强渗透滞留效应、刺激响应释放和靶向递送克服小分子局限；靶向前药可在肿瘤微环境中选择性激活以诱导铁死亡或协同免疫治疗。联合策略将铜死亡/铁死亡诱导与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂结合，以增强抗肿瘤免疫。
临床转化需关注安全性、终点选择和生物标志物验证。血清铁蛋白、脂酰化蛋白水平、脂质过氧化产物等可辅助患者分层；多组学分析和单细胞技术可揭示肿瘤异质性和耐药演化，为个体化治疗提供依据。
结论与未来方向
铜死亡和铁死亡是机制不同但代谢相关的死亡形式，其生物学效应高度依赖于细胞代谢状态、金属可用性和微环境。未解问题包括：铜死亡与氧化应激在Wilson病中的相对贡献、铁死亡中致死性铁源的起源和转运途径、铁死亡缺乏明确蛋白执行者、以及体内人组织中的直接证据和特异性生物标志物。未来方向包括双重金属靶向策略、功能性生物标志物组合的开发，以及单细胞和空间多组学在指导联合治疗中的应用。
