《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Synthetic lethality in cancer: mechanisms, therapeutic exploitation and clinical translation
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靶向合成致死（synthetic lethality, SL）相互作用已成为一种有前景的癌症治疗策略，尤其是通过利用DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）通路。一个著名的例子是PARP抑制剂（PARP inhibitors, PAR
靶向合成致死（synthetic lethality, SL）相互作用已成为一种有前景的癌症治疗策略，尤其是通过利用DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）通路。一个著名的例子是PARP抑制剂（PARP inhibitors, PARPi），它们能够选择性杀死因BRCA1/2等DDR基因突变而功能受损的癌细胞，同时保留具有功能性同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）的正常细胞。这些化合物已显著改善临床结局，特别是在BRCA1/2突变的卵巢癌中，同时提高了生存率和生活质量。然而，其巨大的临床影响受到耐药性和安全性问题的限制。新一代PARP抑制剂正在开发中，具有更高的选择性和更低的副作用。除PARP抑制外，多种靶向关键DDR组分的药物，如ATR、ATM和DNA-PK，已进入临床试验。这些DDR抑制剂正在被研究作为单药或与化疗（chemotherapy, CTx）、放疗（radiotherapy, RT）、免疫治疗或其他靶向治疗联合使用，以增强疗效并改善耐药及晚期癌症的结局。虽然大多数基于合成致死的肿瘤学临床试验靶向DDR，但临床前和临床研究中一个日益增长的趋势是抑制非DDR通路（例如PRMT5和SMARCA4/2）。然而，在确定最有效的联合方案、识别最能从这些疗法中获益的患者群体以及克服耐药性方面仍存在挑战。持续研究对于充分理解合成致死的复杂网络并最大化基于合成致死疗法的治疗潜力也至关重要。尽管如此，靶向合成致死相互作用的抑制剂代表了精准肿瘤学的一个令人振奋的前沿领域，有望提供更个体化、更有效且毒性更低的癌症治疗。
引言
细胞持续暴露于内源性和外源性DNA损伤源，若未修复则会损害细胞活力。为此，细胞依赖一个复杂的DNA损伤应答（DDR）通路网络，通过检测DNA损伤、控制细胞周期和促进精确的DNA修复来维持基因组稳定性。这些通路的失调可导致肿瘤发生。实际上，DDR通路基因改变是人类癌症中最常见的基因组事件之一，使DDR组分成为癌症治疗的有吸引力靶点。尽管DDR缺陷参与促进癌症发展，但这些通路的功能障碍也代表了一种可利用的特定脆弱性。在此背景下，合成致死（SL）成为癌症治疗中备受关注的有前景方法，即抑制特定基因或通路对携带其他基因突变或缺陷的癌细胞具有毒性。通过选择性地杀死癌细胞同时保留正常组织，这一策略提供了更精准、更低毒的癌症治疗可能。PARP抑制剂（PARPi）治疗BRCA1/2缺陷肿瘤的成功便体现了这一点。BRCA1/2缺陷细胞在同源重组修复（HRR）方面受损，而HRR是处理DNA双链断裂（DSBs）的高保真机制。在这些细胞中抑制PARP酶（参与碱基切除修复（BER）修复单链断裂（SSBs））会导致DNA损伤累积，这些损伤因BRCA1/2蛋白功能缺失而无法被HRR有效修复，最终导致癌细胞死亡。其他DDR基因中新型SL相互作用的发现、PARPi对癌症治疗的益处以及功能基因组学的进展，促使大量研究聚焦于靶向其他DDR组分，例如三种主要的磷脂酰肌醇3-激酶样蛋白激酶ATR、ATM和DNA-PK及其下游效应因子CHK1/2。这些蛋白参与DNA损伤检测和细胞周期进程协调以应对复制应激或DNA损伤。其他正在临床探索的DDR靶点包括细胞周期调控激酶（WEE1、PKMYT1、CDKs和PLK1）；参与DSB修复的蛋白，如聚合酶POLQ（非同源末端连接）和重组酶RAD51（HRR）；使FANCD2/FANCI（FA/BRCA通路）和PCNA（跨损伤合成）去泛素化的USP1；介导不同DSB修复途径选择的WRN解旋酶；以及参与BER的核酸内切酶APE1。基于此，含有高水平复制应激或DNA损伤的癌细胞通常表现出对这些通路的高度依赖，使其成为基于SL疗法的有吸引力靶点。除单药方法外，将DDR抑制剂（DDRi）与常规疗法如化疗（CTx）和放疗（RT）联合，已显示出增强治疗效果和克服癌症耐药性的潜力，其机制是使DNA损伤超出癌细胞的修复能力。此外，由于DDRi还能调节肿瘤微环境（TME）、增加肿瘤突变负荷并促进免疫原性细胞死亡，多个临床试验正在测试其与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合。此外，DDR靶向药物也正在临床上与其他靶向疗法联合，例如与VEGF抑制剂贝伐珠单抗，以及与具有不同作用机制的其他DDRi联合。尽管临床上用于肿瘤学SL靶向的绝大多数药物是DDRi，但非DDR药物，包括代谢酶（如PRMT5、MAT2A）、表观遗传调控因子（如SMARCA4、SMARCA2和ALC1）和RNA解旋酶（如DHX9），也能诱导SL，其中一些正在进行临床前和临床评估，凸显了SL在不同癌症类型和分子背景中的更广泛应用。基于这些考虑，本综述旨在全面概述DDR和非DDR通路中SL的机制，重点关注利用SL相互作用的肿瘤学新治疗靶点的临床开发。通过将机制见解与新兴临床证据相结合，研究人员讨论了将SL转化为有效癌症治疗所涉及的机遇与挑战，并为合理设计靶向治疗策略指明了未来方向。
合成致死（SL）
术语合成致死（SL）由Theodor Dobzhansky于1946年提出，指两个或多个基因之间的遗传相互作用，当它们同时发生改变时导致细胞活力严重丧失和死亡，而单独改变其中任何一个均不致死（图1）。这一现象在20世纪初由Calvin Bridges首次描述，他注意到黑腹果蝇中某些基因突变组合是致死的，而纯合亲本是可育的。尽管SL相互作用最常与功能丧失（LOF）等位基因相关，一种备选的SL情况，也称为合成剂量致死，可能涉及功能获得（GOF）等位基因。在这种情况下，GOF突变可能仅在存在第二位点突变时才是致死的。这一概念还可扩展至所谓的“合成病态”相互作用，即两个基因突变组合导致细胞适应性非致死性损害，程度高于任一基因单独突变。其他类型的扰动组合也可能导致SL，包括化学化合物的作用或TME的变化。癌症被认为是基因组疾病。基因组测序的近期进展和大规模遗传CRISPR筛选的使用使得能够快速识别区分肿瘤细胞与非肿瘤细胞的遗传和表观遗传变化，揭示出可利用的选择性靶向肿瘤的脆弱性。在癌症治疗背景下，SL已被用作设计药物的创新策略，这些药物抑制一个基因产物，该产物在存在另一个特定基因突变（常发生于肿瘤中）时是致死的。一个众所周知的靶向SL相互作用的药物案例是PARPi，用于治疗HRR缺陷（HRD）肿瘤。此外，SL术语不仅用于癌症治疗中靶向癌细胞的LOF改变（通过抑制基因产物），也用于可能无法直接靶向的GOF改变，例如KRAS靶向治疗的情况。还有影响药物诱导SL的其他因素，如TME、代谢网络、细胞周期控制、表观遗传调控和DDR通路。因此，SL提高了对携带“不可成药”蛋白突变（包括LOF突变）的肿瘤细胞杀伤的选择性，从而增强了肿瘤与正常组织之间的治疗指数。此外，与这些药物的联合治疗不仅可能提高常规疗法的疗效，允许降低剂量从而减少不良反应，还可能克服耐药性（图1）。
DNA损伤应答（DDR）作为抗癌靶点
细胞持续暴露于多种内源性和外源性DNA损伤源。为减轻这些威胁，细胞依赖不同机制来修复DNA损伤、维持基因组稳定性和促进细胞存活（图2）。SSBs主要由BER修复，DNA复制错误由MMR修复，DNA加合物和同一DNA链上碱基之间的共价交联由NER修复，脱碱基位点和受损碱基的校正以及尿嘧啶的去除由BER执行。细胞处理DSBs所采用的通路取决于多种变量，包括DSB产生的细胞周期阶段、DSB是单端还是双端以及化学上是“干净”还是“脏”的。真核细胞利用两种主要的DSB修复机制：易错的非同源末端连接（NHEJ）和不易错的HRR。NHEJ通路可分为经典非同源末端连接（c-NHEJ）或替代性非同源末端连接（alt-NHEJ），后者也称为微同源介导的末端连接（MMEJ）。这两种通路涉及双端DSB末端的直接连接，几乎不需要或不需要序列同源性。由于不需要修复模板，它可能发生在细胞周期的任何阶段。c-NHEJ和alt-NHEJ通常会在DSB位点造成短缺失或插入，此外还可能产生大缺失或染色体重排。相反，HRR需要同源序列作为模板，这使得重组机器能够准确恢复断裂位点附近的任何缺失遗传信息。因此，HRR仅可在具有可用姐妹染色单体的细胞周期阶段发生，包括S期和G2期，因此需要严格的控制机制。另一种对细胞至关重要的DNA损伤类型是链间交联（ICLs）。ICLs极具毒性，因为它们共价连接两条DNA链，阻止它们在复制和转录过程中的分离，若未修复则会激活细胞凋亡。一类被充分报道的ICL诱导剂是化疗药物，如丝裂霉素C、顺铂、氮芥、亚硝基脲及其衍生物。在非增殖细胞或细胞周期的G1期，ICL被NER通路识别和去除，随后由XPF-ERCC1切除并由跨损伤合成（TLS）处理。相反，在复制细胞中，DNA复制机器作为ICL传感器，触发DNA损伤检查点激活、瞬时G2阻滞以及范可尼贫血/BRCA（FA/BRCA）通路的DNA损伤修复。产生的带有DSB的DNA双链体最终可通过多种DSB修复亚通路修复，其中HRR是首选，这得益于ICL位点处可用的HRR兼容模板。这些通路的缺陷可能导致基因突变并增加基因组不稳定性，不仅改变基因功能，还可能诱导不受控制的细胞生长和癌症，例如通过激活癌基因或失活肿瘤抑制基因。实际上，许多参与DDR的蛋白，如BRCA1/2，已被发现在不同肿瘤类型中发生改变，并与癌症的发生、发展、转移和抗癌药物耐药性有关。特定DDR通路的破坏常常增强癌细胞对代偿性通路的生存依赖。如前所述，这些代偿通路可以使用SL概念被破坏，以比常规疗法更低的毒性特异性靶向肿瘤。此外，大量研究表明，DDR抑制显著提高了癌细胞对CTx和RT的敏感性。若干DDR通路的功能障碍也可能触发宿主免疫系统的激活，有助于肿瘤对ICIs的致敏。这一发现提示了一种将DDR靶向药物与ICIs联合的潜在治疗策略。来自不同临床试验的初步结果表明，将DDR靶向药物与ICIs联合是一种有前景的癌症治疗策略。因此，准确识别和修复DNA损伤对于维持基因组完整性和防止基因组不稳定及肿瘤发生至关重要。此外，识别肿瘤中DDR基因的特定改变可作为生物标志物，用于选择最适合的DDR靶向药物来特异性治疗这些肿瘤，PARPi在携带BRCA1/2突变的肿瘤中的应用便是一个例子。更复杂的是，已报道的DDRi对常规CTx和RT的增敏效应，以及DDR通路与免疫治疗之间的关联，鼓励研究和设计基于DDRi的联合治疗方案以规避癌症耐药性。
PARP抑制剂（PARPi）案例
PARPi的作用机制
PARPi作为BRCA1/2缺陷肿瘤抗癌药物的成功为SL在癌症治疗中的巨大前景提供了原理验证性例子。2005年发现的PARP抑制与BRCA1或BRCA2突变之间的SL相互作用标志着癌症治疗的一个里程碑。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，其突变携带者患癌症的风险较高，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。功能性BRCA1/2蛋白对于通过HRR修复DSBs至关重要。当细胞获得由BRCA1、BRCA2或其他通路组分（如PALB2、ATM或ATR）缺陷驱动的HRR缺陷（HRD）时，非保守形式的DNA修复（如NHEJ）占主导。这些其他过程要么在DSB处连接断裂的DNA末端而不使用同源DNA序列作为模板，要么连接靠近损伤位点且显示短区域DNA序列同源性的DNA区域，删除中间的DNA序列。不使用同源序列作为修复模板导致易错修复，这会引起DNA改变，进而导致癌症的发生或进展；这在一定程度上解释了与BRCA1/2突变相关的癌症风险增加。这些肿瘤通常产生于携带胚系（g）BRCA1/2突变且野生型BRCA1/2等位基因发生体细胞LOF畸变的个体。DNA损伤后，PARP家族成员结合DNA损伤位点，并以NAD+为底物对多种蛋白进行ADP-核糖基化修饰，迅速招募其他DNA修复因子。PARP1或2以及端锚聚合酶1（PARP5A）或2（PARP5B）产生PAR化，而其他PARP成员则将单ADP-核糖连接到靶蛋白上，似乎具有癌症相关功能，可能是未来癌症治疗的靶点。然而，迄今为止的证据表明只有PARP1、2和3被DNA断裂激活并催化DNA损伤后的ADP-核糖基化，其中PARP1负责DSB后全球PAR合成的80-90%。PARP1是PARP家族中特征最明确的成员，除了通过修复SSBs和DSBs调节细胞增殖和分化外，它还参与DNA复制叉的稳定和染色质结构的修饰。其结构包含三个用于DNA结合的锌指结构域、一个BRCA-C端结构域、一个含有保守ADP-核糖转移酶折叠的催化结构域，以及一个WGR（Trp-Gly-Arg）结构域，该结构域参与DNA相互作用并响应DNA损伤调节催化活性。与受损DNA结合导致PAR化活性增加，NAD+的结合稳定了催化结构域的非折叠构象，并增强了调节结构域与DNA之间的相互作用。保持DNA结构的短碱基损伤和SSBs主要由BER修复（图3）。受损位点首先被糖基化酶和APE1切割，产生单链DNA（ssDNA）切口。这被PARP家族成员识别为SSB，其中PARP1最为相关。PARP蛋白以NAD+为底物对靶蛋白和自身进行PAR化。自身PAR化的PARP1招募下游BER组分，如Polβ、XRCC1和DNA连接酶III到DNA损伤位点。PARPi竞争NAD+的结合位点，主要选择性针对PARP1和PARP2。一旦结合，它们阻止PARP的自身PAR化，从而阻止其从断裂DNA上解离。这导致PARP在DNA上的稳定化和捕获，并通过停滞和复制叉坍陷或增加叉伸长速度导致DSB形成，这应在S/G2期被HRR正确修复。在由于例如纯合BRCA1/2突变而导致HRR无功能的细胞中，PARP1依赖性BER通路补偿未被HRR修复的受损DNA。因此，在这些细胞中，PARPi对PARP1的药理学抑制导致SSBs积累，在DNA复制过程中形成DSBs，导致基因组不稳定、有丝分裂损伤和细胞死亡（图4）。此外，PARP1似乎对于管理转录-复制冲突至关重要。因此，当它被抑制时，转录和复制机器之间的正面碰撞将得不到解决，产生必须由HRR修复的内源性DNA应激源。尽管长期以来认为BRCA1/2缺陷肿瘤对PARPi超敏感的主要机制是未修复DSBs的形成，但近期发现表明ssDNA复制间隙是这些药物细胞毒性的基础。这一假说基于以下事实：BRCA1/2缺陷细胞在基因毒性应激下无法限制DNA复制，因此积累ssDNA间隙。当这些间隙通过恢复叉减慢或间隙填充被抑制时，这些细胞获得化疗耐药性。这表明决定对基因毒性化疗药物（如PARPi和顺铂）药物敏感性的关键损伤是这些ssDNA间隙，而非DSB。
已批准或处于临床试验的PARPi
六种PARPi已获批用于癌症治疗：奥拉帕利（olaparib，FDA 2014，EMA 2014；Lynparza?，阿斯利康）、尼拉帕利（niraparib，FDA 2017，EMA 2017；Zejula?，葛兰素史克）、鲁卡帕利（rucaparib，FDA 2016，EMA 2018；Rubraca?，Pharmaand GmbH）、他拉唑帕利（talazoparib，FDA 2018，EMA 2019；Talzenna?，辉瑞），以及仅在中国获批的氟唑帕利（fuzuloparib，NMPA 2020；AiRuiYi?，江苏恒瑞医药）和帕米帕利（pamiparib，NMPA 2021；Partruvix?，百济神州）。不同的PARPi通过引起不同程度的PARP捕获而显示出差异很大的细胞毒性水平：他拉唑帕利?尼拉帕利>奥拉帕利=鲁卡帕利?维利帕利（veliparib）（图5）。尽管PARPi的捕获能力取决于催化抑制和由此产生的解离速率，但其他因素如反向变构效应也可能发挥重要作用。PARPi的临床旅程始于2003年，鲁卡帕利（当时名为AG014699）与化疗药物替莫唑胺联合进入人体试验。这一里程碑开启了肿瘤学的新篇章，随后奥拉帕利在BRCA1/2携带者晚期实体瘤中进行了突破性的I期试验。该研究显示，63%的患者经历了抗肿瘤反应，且副作用低于常规CTx（NCT00516373）。不久后，一项II期试验显示，奥拉帕利作为维持治疗（MT）显著改善了铂敏感（PtS）复发性卵巢癌且携带BRCA1/2突变（BRCA1/2m）患者的中位无进展生存期（mPFS）（NCT00753545）。这导致奥拉帕利（Lynparza?）于2014年被EMA和FDA批准用于晚期BRCA1/2m卵巢癌。随后，2017年，尼拉帕利（Zejula?）被批准作为复发性卵巢癌在铂类治疗达到完全/部分缓解（CR/PR）后的维持治疗，无论BRCA1/2突变状态如何，基于NOVA试验（NCT01847274）的数据。该试验发现，与安慰剂相比，接受尼拉帕利治疗的PtS复发性卵巢癌患者mPFS显著延长，无论gBRCA1/2突变或HRD状态如何。根据II期QUADRA试验（NCT02354586）的结果，尼拉帕利于2019年获得FDA批准，作为接受过三线或以上既往CTx方案的HRD复发卵巢癌的单药治疗。因此，PARPi的治疗范围扩大到BRCA1/2m肿瘤之外，需要改进可用的HRD检测方法以正确识别符合条件的患者。得益于OlympiAD试验（NCT02000622）显示显著的PFS获益，奥拉帕利的适应症于2018年（FDA）和2019年（EMA）进一步扩大，用于既往接受过蒽环类和紫杉烷类（在新辅助或辅助或转移性背景下）治疗的gBRCA1/2m HER2阴性转移性乳腺癌。他拉唑帕利（Talzenna?）也基于III期EMBRACA研究（NCT01945775）获得FDA（2018）和EMA（2019）批准，用于局部晚期或转移性gBRCA1/2m HER2阴性乳腺癌，在该研究中他拉唑帕利作为单药与标准CTx相比在PFS方面提供了显著获益。与奥拉帕利在OlympiAD试验中的情况类似，EMBRACA研究的最终总生存期（OS）数据未显示他拉唑帕利相比CTx有显著改善，尽管作者认为这种OS缺乏显著性可能被进展后交叉治疗的高比率所混淆。此外，由Clovis Oncology开发并随后出售给Pharmaand GmbH的鲁卡帕利（Rubraca?），基于ARIEL 2试验（NCT01891344）中在BRCA1/2突变患者中观察到的更好PFS数据，于2016年获得FDA加速批准和2018年获得EMA有条件批准，用于既往接受过2线或以上CTx后进展的g/sBRCA1/2m卵巢癌。此外，根据III期ARIEL3试验（NCT01968213）的结果，鲁卡帕利于2018年也被FDA和EMA批准作为复发性卵巢癌在铂类治疗达到CR/PR后的维持治疗。该试验证明，接受鲁卡帕利维持治疗与安慰剂相比，PtS复发性卵巢癌患者的mPFS有统计学显著改善。在审查了ARIEL4研究（NCT02855944）于2024年提供的最终数据后，EMA和FDA均认为鲁卡帕利在延长g/sBRCA1/2m卵巢癌（既往接受过2线或以上CTx后进展）患者生命方面不如CTx有效。因此，这两家机构撤销了先前授予鲁卡帕利的加速/有条件批准，而维持治疗适应症不受影响。一旦PARPi在复发疾病中的益处变得明确，尤其是增加PFS，临床研究焦点转向通过一线维持治疗预防复发。SOLO1研究测试了奥拉帕利作为BRCA1/2m晚期卵巢癌的维持治疗，检测到与安慰剂组相比mPFS改善了约42个月（NCT01844986）。基于这些发现，FDA（2018）和EMA（2019）批准奥拉帕利用于BRCA1/2m卵巢癌在一线铂类治疗达到CR/PR后的维持治疗。然而，获批后，SOLO1研究的最终分析结果发表，报告了OS的具有临床意义但非统计学显著的改善。为了扩大这些益处，研究人员在三个临床试验中研究了PARPi单独或联合作为新诊断卵巢癌（无论BRCA1/2状态）一线治疗的维持治疗是否有益。PAOLA1（NCT02477644）是这些试验中的第一个，显示奥拉帕利联合抗血管生成药物贝伐珠单抗为卵巢癌在首次进展后提供了持续的PFS获益，尤其是在HRD阳性肿瘤患者中。这转化为HRD阳性卵巢癌患者具有临床意义的OS获益，并导致2020年EMA和FDA批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为晚期HRD卵巢癌在铂类治疗达到CR/PR后的维持治疗。此外，PRIMA试验（NCT02655016）研究了尼拉帕利在新诊断的铂类应答晚期卵巢癌患者中的应用。该研究报告，接受尼拉帕利的患者PFS显著延长，无论HRR状态如何，尽管最终分析中未发现尼拉帕利组和安慰剂组之间的OS差异。然而，尼拉帕利于2020年被EMA和FDA批准用于晚期卵巢癌在一线铂类治疗达到CR/PR后的维持治疗，无论生物标志物状态如何。最后，VELIA试验（NCT02470585）在卵巢癌患者中测试了维利帕利联合CTx（卡铂和紫杉醇）随后维利帕利维持治疗。这种方法导致PFS显著长于单独卡铂和紫杉醇诱导治疗，尽管最终分析中未检测到OS获益。该试验还发现维利帕利的毒性事件（如贫血和血小板减少症）发生率低于其他PARPi，从而在联合本身具有骨髓抑制效应的CTx时具有更好的安全性。然而，如前所述，维利帕利的捕获能力明显低于其他PARPi，这可能导致疗效较低，尤其是在单药治疗中，并且至今尚未获批。临床试验中报道的PARPi其他副作用包括疲劳、恶心和高血压。此外，SOLO2试验（NCT01874353）的5年随访测试了口服奥拉帕利维持治疗复发疾病，发现发生骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病（AML）的风险较高。奥拉帕利与血液癌症之间的这种关联正在对患者的进一步长期随访中探索。所有这些研究（SOLO1、PAOLA1、PRIMA和VELIA）都显示PARPi维持治疗的PFS显著改善。然而，并非所有患者都表现出相同程度的反应：携带BRCA1/2m肿瘤的患者获益最大，其次是那些具有与BRCA1/2突变无关的HRD癌症患者，最后是那些没有任何HRD的患者。只有尼拉帕利的PRIMA试验在最后一组中显示出显著获益，尽管仅超过3个月。此外，在几个探索PARPi维持治疗的试验（SOLO1、PRIMA和VELIA）中观察到的PFS与最终OS结果之间的不一致应谨慎解释，可能归因于不同因素，如需要长期随访、这些患者在进展后生存期接受的后线抗癌治疗（包括PARPi）以及可能导致PARPi和/或铂类耐药性的既往治疗影响等。最后，OReO/ENGOT-Ov-38 IIIB期试验（NCT03106987）评估奥拉帕利作为既往接受过PARPi和至少两线铂类治疗的复发卵巢癌患者的维持治疗的结果最近已发表。该试验评估了在结束PARPi初始治疗后复发的患者，但未评估那些因PARPi耐药而在治疗期间癌症复发的患者。奥拉帕利维持治疗为这些患者提供了约2个月的mPFS适度显著改善，与安慰剂相比，无论BRCA1/2m状态如何，其中一部分患者在1年时保持无进展。该试验中一部分患者疾病加速进展提示他们可能在既往PARPi维持治疗期间获得了PARPi耐药性。因此，这项研究首次证明，在重度预处理的卵巢癌患者中，奥拉帕利再挑战维持治疗可能改善（尽管适度）PFS，无论BRCA1/2m状态如何。辅助治疗领域的另一个重大进展是2022年EMA和FDA批准奥拉帕利作为携带有害或疑似有害gBRCA1/2m、HER2阴性、高危早期乳腺癌且在既往接受过新辅助或辅助CTx后的辅助治疗。这基于国际OlympiA III期试验（NCT02032823），该试验研究了1836名高危gBRCA1/2m HER2阴性早期乳腺癌患者，在完成根治性局部治疗和新辅助或辅助CTx后接受1年辅助奥拉帕利治疗。结果显示，接受奥拉帕利治疗的患者无远处疾病生存期显著长于安慰剂组。2024年，欧盟批准了首个PARPi/免疫治疗联合方案：奥拉帕利联合度伐利尤单抗用于原发性晚期或复发性错配修复功能完整型子宫内膜癌的维持治疗，这些患者在一线治疗中使用度伐利尤单抗加卡铂和紫杉醇后未进展。该批准基于III期DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10试验（NCT04269200）的结果。在这项研究中，卡铂/紫杉醇联合度伐利尤单抗随后度伐利尤单抗维持治疗联合奥拉帕利显示晚期或复发性子宫内膜癌患者的显著PFS获益。除了卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌的不同批准外，PARPi的治疗格局继续扩展到新的适应症和组合。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，奥拉帕利于2020年被FDA批准用于g/sHRD mCRPC，被EMA批准用于既往使用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展的g/sBRCA1/2m mCRPC。这基于PROfound临床试验（NCT02987543），该试验研究了携带至少一个BRCA1/2或ATM改变且疾病在既往使用新一代激素药物治疗期间进展的mCRPC男性。在这项研究中，最初分配到奥拉帕利组的患者OS显著长于接受恩杂鲁胺或阿比特龙加强的松作为对照治疗的患者，尽管大量患者从对照治疗交叉到奥拉帕利。同样在2020年，FDA授予鲁卡帕利加速批准用于既往接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷类CTx的g/sBRCA1/2m mCRPC，这得益于II期TRITON2试验（NCT02952534）中报告的抗肿瘤活性。2025年，得益于III期TRITON3试验（NCT02975934）的疗效数据显示BRCA1/2m患者中鲁卡帕利的影像学PFS显著长于对照药物，鲁卡帕利获得常规批准用于既往接受过AR导向治疗的g/sBRCA1/2m mCRPC。此外，奥拉帕利/尼拉帕利联合阿比特龙和他拉唑帕利联合恩杂鲁胺已确立了治疗mCRPC的新标准。这始于2022年EMA将奥拉帕利的适应症扩展至其与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联合用于临床上不适合CTx的成人mCRPC患者，基于III期PROpel研究（NCT03732820）的结果。该试验评估了奥拉帕利联合阿比特龙在一线mCRPC中的疗效和安全性，发现与阿比特龙和安慰剂相比，无论HRR突变状态如何，影像学PFS显著延长。随后，2023年FDA批准了同一组合用于携带有害或疑似有害BRCA1/2m mCRPC患者，这得益于一项探索性亚组分析提示BRCA1/2突变患者的获益更高。同样在2023年，FDA批准了尼拉帕利和阿比特龙醋酸酯加强的松的固定剂量组合，用于经FDA批准的伴随诊断确定携带有害或疑似有害BRCA1/2m的mCRPC患者，基于MAGNITUDE试验（NCT03748641）的结果。该研究显示，在HRD人群和BRCA1/2亚组中，该组合的影像学PFS（rPFS）显著改善，OS有延长趋势。在他拉唑帕利的情况下，EMA和FDA在同一年将其适应症扩展至与恩杂鲁胺联合用于HRD mCRPC，基于TALAPRO-2（NCT03395197）试验的结果。该研究检测到他拉唑帕利联合恩杂鲁胺与标准治疗（SOC）相比，HRD mCRPC男性的rPFS有临床意义和统计学显著的改善。这一获益在最终分析结果中观察到的OS临床意义改善得到进一步支持。最后，奥拉帕利新增了一个适应症，作为转移性gBRCA1/2m胰腺癌在接受了超过16周铂类治疗后的维持治疗，由FDA（2019）和EMA（2020）批准。这基于III期POLO试验（NCT02184195）中报道的奥拉帕利与安慰剂相比更长的PFS，尽管最终OS结果未达到统计学显著性。PARPi的作用也在扩展到更早期的治疗环境。历史上，PARPi被保留用于复发疾病，此时获得的铂类耐药性（通常与恢复HRR功能的继发突变相关）常常赋予对PARP抑制的交叉耐药性。为了规避这些耐药机制并最大化治疗影响，最近的临床试验已探索PARPi在新辅助治疗中的应用。例如，一项II期试验（NCT02624973）测试了奥拉帕利单药治疗初治三阴性乳腺癌（TNBC），在具有HRD的肿瘤中发现了高缓解率，特别是在gBRCA1/2m肿瘤中，但也在具有gPALB2或体细胞ATRX、BRCA1、EMSY、MEN1、PTEN和SETD2突变的肿瘤中。来自奥拉帕利（单独或联合度伐利尤单抗）在II期OlympiaN试验（NCT05498155）中的高病理完全缓解率提供了支持在早期BRCA1/2m乳腺癌新辅助治疗中进一步研究奥拉帕利的额外令人鼓舞的证据。PARTNER试验（NCT03150576）探索了在无gBRCA1/2m的TNBC患者中将奥拉帕利加入CTx的新辅助治疗，未观察到相同结果。尽管这些结果需要在更大的队列中进一步确认，但表明奥拉帕利单药治疗可用于在新辅助治疗中缩小大的HRD早期乳腺癌，然后再进行手术或CTx治疗。PARPi持续被纳入新的临床试验，单独或与不同的化疗或放疗方案、免疫治疗或靶向治疗联合（表1）。PARP抑制增加了电离辐射（IR）后复制叉的坍陷，产生持续性的DNA DSBs，这些损伤需要HRR修复。临床前研究表明PARPi可以作为放射增敏剂改善RT的治疗结局，尤其是在BRCA1/2m肿瘤中。一些临床试验已探索了这种联合与其它药物用于实体瘤（例如NCT04037254和NCT01908478），结果不一致。PARPi也正在与几种ICIs联合进行临床探索，如度伐利尤单抗（NCT04269200）、卡瑞利珠单抗（NCT06533384）和替雷利珠单抗（NCT04164199），并取得了积极结果。这是由于最近的研究报道PARPi通过增加免疫启动和TME修饰来减轻ICIs耐药并增强其疗效。事实上，在BRCA1/2缺陷的TNBC细胞中抑制PARP降低了DDR并诱导了新抗原和胞质DNA，通过STING激活IFN通路，导致肿瘤对ICIs敏感化。此外，由于PARPi引起PD-L1表达上调，PARPi和抗PD-L1抗体的组合使癌细胞对PD-L1阻断敏感。基于临床前发现表明VEGFR抑制剂（VEGFRi）可增强PARPi作用，这些药物之间的协同作用也正在卵巢癌中进行临床分析，结果令人鼓舞（例如NCT02477644）。关于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），CDK4/6i达尔西利与雌激素受体（ER）拮抗剂氟维司群的联合在HR+、HER2-晚期乳腺癌中显示出显著临床获益（NCT03927456）。该联合正在一项III期试验中与氟唑帕利联合研究（NCT06612814）。他拉唑帕利也正在一项I期试验中与CDK4/6i palbociclib联合评估（NCT04693468）。临床前数据显示，abemaciclib和他拉唑帕利通过细胞周期
