《Scientific Reports》：Efficacy of HER2-targeted therapy in early breast cancer 2008–2020 in Sweden in the real-world setting
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摘要：关于HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌（EBC）的大规模真实世界结局证据仍然有限。研究人员调查了HER2+ EBC患者的总生存期（OS）及其预后因素。本研究分析了来自瑞典南部四个地区瑞典国家乳腺癌质量登记处（Swedish National Quali
摘要：关于HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌（EBC）的大规模真实世界结局证据仍然有限。研究人员调查了HER2+ EBC患者的总生存期（OS）及其预后因素。本研究分析了来自瑞典南部四个地区瑞典国家乳腺癌质量登记处（Swedish National Quality Register for Breast Cancer）的4,638例于2008年至2020年间确诊的HER2+ EBC患者数据。采用Cox比例风险模型评估人口学、临床、病理变量、诊断年份与OS之间的关联。确诊时中位年龄为57岁（四分位距47–65）。多变量分析显示，年龄>75岁（调整后风险比[AHR]=2.61，P<0.001）、晚期肿瘤分期（T4 vs. T1；AHR=4.30，P<0.001）、淋巴结阳性（AHR=1.94，P<0.001）以及浸润性小叶癌（ILC vs. 浸润性导管癌；AHR=1.59，P=0.024）与较差的OS独立相关。相反，绝经前状态（AHR=0.52，P<0.001）、放疗（AHR=0.59，P<0.001）以及接受现代HER2靶向治疗（AHR=0.70，P=0.032）与OS改善相关。分层分析显示，ILC和诊断年份仅在雌激素受体（ER）阴性疾病中具有预后意义，而现代HER2靶向治疗的生存获益仅限于ER阳性疾病。总之，HER2+ EBC患者的OS随时间推移有所改善，反映了HER2靶向治疗及综合多模式治疗策略的进步。
论文解读：HER2靶向治疗早期乳腺癌的真实世界疗效——基于瑞典南部四地区4638例患者的长期生存分析
一、研究背景与问题
约15%的乳腺癌（BC）患者存在酪氨酸激酶受体HER2的过表达和/或基因扩增，该受体属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，参与调控上皮细胞生长、分化及血管生成等关键信号通路。HER2过表达与疾病复发风险增加及不良预后密切相关。自2000年代曲妥珠单抗（trastuzumab）问世以来，HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的生存率显著改善；在化疗基础上加用曲妥珠单抗可显著提高早期乳腺癌（EBC）患者的生存率，一年辅助曲妥珠单抗治疗随后成为HER2+ EBC的标准方案。既往研究进一步显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗可提高病理完全缓解（pCR）率；APHINITY试验证实辅助双HER2阻断较曲妥珠单抗单药可改善OS；抗体药物偶联物曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）在新辅助治疗后残留病灶的患者中改善了无侵袭性疾病生存期和OS。然而，关键性试验入组患者通常较真实世界人群更年轻、更健康，真实世界中HER2靶向治疗的疗效可能有所不同。目前针对曲妥珠单抗之外的新型HER2靶向药物在真实世界HER2+ EBC中生存获益的大规模研究仍有限。基于此，研究人员利用覆盖瑞典南部四个地区（人口约580万）的瑞典国家乳腺癌质量登记处数据，开展了一项大型真实世界研究，评估HER2靶向治疗时代HER2+ EBC患者的临床结局，重点关注雌激素受体（ER）状态对OS的影响及其他与OS相关的因素。
二、研究方法概述
该研究遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南，纳入2008–2020年间在瑞典斯德哥尔摩、西约塔兰、斯科纳和哈兰四个地区确诊的单侧HER2+ EBC女性患者，所有患者均接受曲妥珠单抗治疗。排除M1期、男性、未手术或未接受新辅助治疗、双侧同步/异时性癌以及未接受曲妥珠单抗的病例，最终纳入4,638例。随访起点为确诊日期，终点为任何原因死亡或2025年10月4日截止日期。统计方法包括Kaplan-Meier法、对数秩检验及单变量和多变量Cox比例风险模型，随访在7年时截尾以保证比例风险假设。协变量包括年龄、绝经状态、组织学类型、诺丁汉组织学分级（NHG）、肿瘤分期、淋巴结状态、初始治疗方式、辅助放疗、辅助内分泌治疗及现代HER2靶向治疗（帕妥珠单抗或T-DM1）。ER状态按瑞典病理学会定义分为ER+（≥10%）和ER-（<10%）。
三、研究结果
（一）队列总体生存情况
总队列平均随访时间为9.6±3.6年，死亡626例。全队列5年OS为94.1%，10年OS为87.0%。多变量分析显示，年龄>75岁（AHR=2.61）、晚期T分期（T4 vs. T1，AHR=4.30）、淋巴结阳性（AHR=1.94）及浸润性小叶癌（ILC，AHR=1.59）是OS较差的独立预测因素；绝经前状态（AHR=0.52）、放疗（AHR=0.59）及现代HER2靶向治疗（AHR=0.70）与OS改善独立相关。诊断年份2014–2020较2008–2013的OS获益在单变量分析中显著（CHR=0.73），但多变量调整后未达统计学意义（AHR=0.81，P=0.072）。
（二）ER+与ER- HER2+ EBC患者的差异
与ER+/HER2+患者相比，ER-/HER2+患者年龄稍大、绝经后比例更高、肿瘤更大（T3-T4占14.1% vs. 8.3%）、淋巴结阳性率更高（32.3% vs. 22.1%）、NHG III级比例更高（74.9% vs. 51.7%），且更多接受新辅助治疗。ILC在ER+/HER2+肿瘤中更常见（5.6% vs. 2.1%）。
（三）不同ER状态下的OS预后因素
ER+/HER2+患者OS显著优于ER-/HER2+患者（7年随访HR=0.65）。在ER+/HER2+亚组中，老年、绝经后状态与较差OS相关；放疗（AHR=0.57）、内分泌治疗（AHR=0.35）及现代HER2靶向治疗（AHR=0.58）与较好OS相关。在ER-/HER2+亚组中，ILC是OS的强烈负性预测因素（AHR=4.35），放疗（AHR=0.61）与较好OS相关，但现代HER2靶向治疗未显著影响OS（AHR=0.76，P=0.304）。值得注意的是，ER-/HER2+患者的OS在2014–2020期间较2008–2013显著改善（AHR=0.67），而ER+/HER2+患者的OS随时期无显著变化。
四、讨论与结论
该大型真实世界研究显示，在常规临床实践中，随着新型HER2靶向药物的引入，HER2+ EBC患者的生存率随时间提高，但改善仅在ER-/HER2+亚组中观察到。ER-/HER2+且ILC组织学类型的患者预后尤差。放疗和内分泌治疗是独立生存获益因素。治疗方案随时间发生了显著变化，新辅助系统治疗逐渐成为标准路径，这可能有助于肿瘤降期、增加保乳手术机会并识别适合辅助治疗升级的残留病灶患者。ILC在ER-/HER2+中表现为侵袭性更强的亚型，可能需要更强化（新）辅助治疗。ER+/HER2+患者OS优于ER-/HER2+，但曲线在约7年后开始分离，提示ER阳性状态可能与长期OS劣势相关，支持在HER2+ EBC中考虑延长内分泌治疗。现代HER2靶向治疗仅在ER+疾病中显示生存获益，可能受亚组样本量及治疗模式差异影响。研究优势在于样本量大、随访时间长、登记处覆盖率高（99.9%）。局限性包括缺乏新辅助治疗后病理反应、化疗类型、放疗靶区及适应症等信息，HER2阳性定义随时间变化可能影响结果，且仅获得OS数据而非癌症特异性生存或无复发生存数据。结论：在日常临床实践中接受治疗的HER2+ EBC女性生存率随时间改善，得益于包括新型HER2靶向药物在内的综合治疗策略；新辅助治疗与直接手术在OS方面相当；ER状态相关的持续生存差异及特定亚组的不良结局强调需继续优化生物学驱动的个体化治疗策略，并加强长期随访。
