VMX-C001作为凝血因子Xa抑制剂绕过剂的临床前药理学、毒代动力学及药效学研究

《Pharmaceutics》：Safety Pharmacology, Toxicokinetics and Pharmacodynamics of VMX-C001, an Intravenous Bypassing Agent for Factor Xa Inhibitors, in Animal Models

　　**摘要****背景：** 抗凝治疗会增加发生潜在危及生命的出血事件的风险。对于接受口服直接凝血因子Xa（FXa）抗凝药（即FXa抑制剂）治疗的患者，可用于逆转抗凝的手段十分有限。Reltodecacog alfa（VMX-C001）作为人类FX原酶的一种修饰形式，正作为FXa抑制剂绕过剂进行临床开发。本文报告了VMX-C001的临床前药理学、毒代动力学和药效学研究结果。**方法：** 在Sprague-Dawley大鼠和食蟹猴中开展了剂量范围研究和为期2周的毒性研究，动物按不同剂量接受VMX-C001给药，给药时间不超过2周。评估了安全性、药理学、毒代动力学和药效学参数。此外，还评估了VMX-C001在食蟹猴中对艾多沙班（离体加药）和利伐沙班（体内）的抗凝绕过能力。**结果：** 在两种动物中，VMX-C001剂量高达10 mg/kg时均未发现安全性问题，未观察到与VMX-C001相关的不良临床体征。VMX-C001呈现近似剂量比例的药代动力学特征，重复给药后无蓄积现象。两种动物中凝血酶生成参数的变化轻微且无不良影响。VMX-C001使利伐沙班引起的凝血酶生成下降恢复至给药前水平。在离体加药艾多沙班的血液样本中，VMX-C001支持凝血酶生成的能力得以维持，即使重复给药后亦是如此。**结论：** 为期2周的VMX-C001治疗在所有受试剂量下均耐受良好。VMX-C001具有近似剂量比例的毒代动力学特征，重复给药后未观察到蓄积现象。VMX-C001还表现出良好的药效学特征，在FXa抑制剂存在的情况下支持凝血酶生成。