1. 引言
长期以来，有效治疗手段的设计与评价一直依赖仅部分再现人体生理的实验模型。传统二维细胞培养（如悬浮培养和单层培养）提供了宝贵的机制见解，但无法捕捉体内决定治疗反应的复杂细胞相互作用、组织结构和微环境 [1]。动物模型对于理解疾病机制和验证体内治疗反应仍然至关重要。然而，种间差异经常削弱对人体治疗有效性和安全性的预测。此外，日益增长的伦理关注和"3R"原则（减少、优化和替代）的实施，进一步推动了寻找能够减少并尽可能替代动物实验的人体相关替代实验模型的研究 [2]。因此，弥合这一转化差距并应对伦理挑战已成为制药科学的主要目标之一。
过去十五年间，三维细胞模型——包括类球体、类器官、肿瘤类器官、组织组装体，以及更近期的芯片类器官系统——已作为变革性技术崭露头角 [1]。这些模型正在逐步重新定义研究者研究人体生理、探究疾病机制 [1] 和设计治疗策略 [3] 的方式。它们代表了一种范式转变：从简化的实验模型转向具有生理相关性的、能够改善临床评估前疗效和安全性预测的人体模型。
这一进步可视为一系列技术革新的延续：（1）第一代主要依赖多细胞类球体，引入了三维细胞架构的概念，并凸显了细胞间相互作用、扩散梯度和细胞外基质组织在决定治疗反应中的重要性 [4]；（2）第二代引入了能够自我组织和组织特异性分化的干细胞来源类器官 [5]。通过模拟天然器官的关键结构和功能特征，类器官迅速成为建模发育、疾病进展和患者特异性生理的强有力平台；（3）最近，第三代通过类器官研究与生物工程的融合而涌现。微流控技术、器官芯片设备、生物材料、先进成像和计算方法正在逐步将类器官转变为标准化和功能化的微型生理平台 [6,7]。这些集成平台为提高可重复性、组织成熟度和实验控制提供了前所未有的前景，从而增强了与药物发现管线的兼容性。
2. 已发表文章的概述
本系列文章完美地展示了这一令人惊叹的进程。两篇综合性综述聚焦于大脑类器官，展示了这些模型如何成为神经科学的重要工具（贡献1和5）。除了再现人脑关键发育和病理特征外，这些文章还强调了将大脑类器官与微流控技术相结合以创建更具可重复性和生理相关性的疾病建模和药物筛选平台日益增长的重要性。总体而言，它们展示了从静态类器官培养向能够更好再现人脑复杂性的动态微型生理系统的转变。
此外，一篇综合性综述专门针对肿瘤类器官（贡献2）。患者来源的类器官正在迅速改变精准肿瘤学，它保留了个体肿瘤的分子、组织学和功能异质性，同时实现了个性化药物筛选。该综述还指出，生物材料工程和细胞外基质设计在真实模拟肿瘤生理方面正变得与细胞生物学同等重要。
另一篇综述讨论了三维肝脏模型，阐述了基于支架的系统、无支架类球体、类器官和肝芯片技术如何完善对药物代谢、疗效和毒性的预测（贡献3）。由于该器官在药物药代动力学和肝脏清除中发挥关键作用，这些创新对减少临床前药物设计中的药物失败和构建更具预测性的药理学平台具有直接意义。
最后，本系列收录的原创研究文章提醒人们，三维模型并非仅用于疾病建模（贡献4）。事实上，作者利用胚盘模型鉴定出能够维持干细胞多能性并延迟胚盘发育的新型布地奈德类似物。这项工作展示了日益精密的三维系统如何成为机制药理学和早期药物发现的有价值工具。
总体而言，这五项贡献揭示了该研究领域正在发生的重要转变。问题已不再是这些三维生物平台是否优于传统二维细胞培养，而是如何将这些生物复杂性平台转变为适用于制药研究、工业实施并最终用于临床决策的稳健、可重复和标准化系统。
3. 展望
尽管过去十年取得了显著进展，但仍存在若干挑战。培养方案的标准化、批内和批间变异的减少、血管、免疫和基质组分的整合、长期组织成熟以及自动化兼容性仍然是限制广泛采用的因素。此外，标准化的质量控制标准和明确的监管框架对于将其自信地整合到药物开发管线中至关重要。
此外，下一代三维模型将通过多个快速发展的学科的整合而涌现。人工智能将逐步辅助基于图像的表型分析和多参数数据分析；合成生物材料将提供更好的组织微环境控制；患者来源的诱导多能干细胞将扩展精准生物医学应用；互联的多器官平台将允许研究系统性治疗反应而非孤立器官。这些创新将日益将类器官从实验模型转变为药物开发的预测性人体化身。
归根结底，类器官研究的未来不应以其内在复杂性来衡量，而应以其以足够的稳健性、可重复性和可扩展性回答临床相关问题的能力来衡量，从而影响治疗决策。实现这一目标需要干细胞生物学家、生物工程师、材料科学家、计算科学家、药理学家、临床医生以及监管机构的密切合作。
我们希望本系列文章能够提供该领域的当前概览，同时激发未来跨学科研究，以加速三维模型向下一代预测性治疗平台的转化。
