综述：颅骨骨髓-脑膜-脑通讯轴与阿尔茨海默病病理：解剖学、免疫学与影像学证据的整合评述及概念模型定位

《Cells》：Skull Bone Marrow as a Cranial Neuroimmune Reservoir in Alzheimer’s Disease: Amyloid, Osteoimmune Remodeling, and Translational Imaging Evidence

　　阿尔茨海默病（AD）传统上被视为主要由脑内淀粉样β蛋白积累、tau蛋白病理改变、突触功能障碍、血管功能紊乱及慢性神经炎症所驱动的疾病。然而，新兴证据表明，AD的病理生物学机制可能还涉及颅脑脑外区室，这些区室位于脑、脑膜、脑脊液和颅骨骨髓之间的界面。近期解剖学和实验研究已发现直接连接颅骨骨髓与硬脑膜的血管和骨质通道，允许免疫细胞、可溶性介质和脑脊液衍生的信号进行双向交换。这些发现支持了一种观点，即颅骨骨髓作为一个专门的颅脑免疫储备库，能够感知中枢神经系统衍生的分子信号，并向脑膜和脑边界区室提供髓系和淋巴系细胞。在AD模型和人类影像学研究中，已在颅骨骨髓中检测到与淀粉样β相关的信号，这些信号可能促进IL-6依赖性B淋巴细胞生成、扩大年龄相关B细胞群体、激活小胶质细胞以及放大脑内淀粉样病理。与此同时，AD相关的淀粉样前体蛋白和淀粉样β信号可能通过成骨细胞功能障碍、破骨细胞活性改变、血管通道扩张、骨髓脂肪化和炎症重编程来重塑颅骨骨髓微环境。人类PET和MRI研究表明，与颅骨骨髓相关的炎症、淀粉样相关及脑脊液引流信号可在活体中被检测到；然而，这些观察结果仍属间接、依赖于检测方法，且尚不足以用于诊断或预后评估。重要的是，颅骨骨髓-脑膜-脑通讯的大部分解剖学基础来源于非AD的中枢神经系统边界生理学研究，包括卒中、脑膜炎、脊髓损伤和感染等领域的研究，而最强的AD特异性机制证据目前来自转基因小鼠模型。因此，本文将颅骨骨髓-脑膜-脑轴定位为一种可检验的概念模型，而非人类AD中已确立的因果关系路径。本综述整合了解剖学、免疫学、骨免疫学和影像学证据，并明确区分了AD特异性发现与其他神经系统或炎症背景下外推的证据。要确定颅骨骨髓的改变是AD病理的原因、结果、代偿性反应还是放大器，需要进行纵向、以生物标志物界定的人类研究以及进一步的机制验证。本综述还比较了区分颅骨骨髓来源免疫细胞与循环白细胞的主要活体策略，并以缺血性卒中和脑肿瘤作为对照中枢神经系统疾病模型。这些疾病模型表明，颅骨骨髓的反应可以是快速的、具有空间组织性的，并且根据细胞表型不同和疾病背景不同，可以是保护性或致病的，这进一步强化了将颅骨骨髓理解为一种普遍性中枢神经系统边界免疫器官而非AD特异性区室的观点。