《International Journal of Molecular Sciences》：Fibroblast Growth Factors and Their Receptors in Major Depressive Disorder: A Scoping Review of Translational Research
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重度抑郁症（MDD）是一种复杂的精神疾病，其病理生理学已超出经典的单胺假说，涉及神经可塑性受损、神经炎症、HPA轴失调以及神经营养信号改变。成纤维细胞生长因子（FGF）系统由配体及其受体（FGFRs）组成，已成为这些过程的关键候选调节因子。本范围综述定性综合了
重度抑郁症（MDD）是一种复杂的精神疾病，其病理生理学已超出经典的单胺假说，涉及神经可塑性受损、神经炎症、HPA轴失调以及神经营养信号改变。成纤维细胞生长因子（FGF）系统由配体及其受体（FGFRs）组成，已成为这些过程的关键候选调节因子。本范围综述定性综合了关于FGF系统在MDD和抗抑郁反应中作用的当前临床、死后和临床前证据。根据PRISMA-ScR在PubMed/MEDLINE和Scopus中进行了结构化文献检索，无日期限制。符合条件的研究包括调查FGF/FGFR表达、信号传导、操作或与抑郁或抗抑郁作用相关的外周生物标志物关联的人类（临床、死后）、临床前和转化数据。在筛选的287条独特记录中，68条符合纳入标准；加上通过向后引文检索确定的11项研究，共79项研究纳入定性综合。该综合概述了成纤维细胞生长因子（FGF）系统在重度抑郁症（MDD）中的双向作用。而非作为一个统一通路，不同的FGF配体对情绪、神经可塑性和应激反应发挥相反的调节作用。FGF-2发挥保护性和神经营养作用，而FGF-9等因子则作为内源性促抑郁剂。尽管循环生物标志物显示出异质性，但中枢FGF/FGFR信号传导代表了MDD新型治疗策略和个性化治疗方法的有希望的靶点。
**1. 引言**
重度抑郁症（MDD）的神经生物学基础已超越单胺假说，涉及神经可塑性受损、神经炎症、HPA轴失调及神经营养信号异常。其中，成人海马神经发生（AHN）减少、前额叶皮层形态改变和促炎细胞因子升高与MDD病理相关。脑源性神经营养因子（BDNF）等生长因子备受关注，而成纤维细胞生长因子（FGF）系统在抑郁障碍中的临床与功能意义研究相对不足。本范围综述旨在系统梳理FGF配体及其受体（FGFR）在MDD中的转化研究证据。
**2. 材料与方法**
依据PRISMA-ScR框架，检索PubMed/MEDLINE和Scopus数据库，无日期限制，纳入人类（临床、死后）、临床前及转化研究，关注FGF/FGFR表达、信号调控、操作或外周生物标志物与抑郁或抗抑郁作用的关系。共筛选287条记录，最终纳入79项研究（数据库68项，参考文献追溯11项）。由于证据异质性较大，采用定性综合分析。
**3. 结果与讨论**
**FGF家族概述及其功能分类**
FGF家族包含22种配体和5种受体，分为经典（旁分泌）、内分泌和胞内FGF（FGF11–FGF14，亦称FHF亚家族）三类。经典FGF（如FGF1–FGF10、FGF16–FGF18、FGF20、FGF22）通过FGFR1–FGFR4酪氨酸激酶受体激活MAPK/ERK、PI3K/AKT、PLCγ/PKC及STAT等通路；内分泌FGF（FGF19、FGF21、FGF23）依赖Klotho辅受体发挥激素样作用；胞内FGF则不通过FGFR，调节电压门控钠通道。FGFR由三个胞外免疫球蛋白样结构域（D1–D3）、跨膜区和胞内酪氨酸激酶域构成，D3选择性剪接产生b/c亚型，并受HSPG或Klotho、FGFRL1及SPRY、DUSP6等负反馈调控。
**3.1 成纤维细胞生长因子2（FGF-2）**
外周FGF-2水平与MDD的关系不一致：初步meta分析显示患者外周FGF-2蛋白升高，但后续两项meta分析未发现显著差异；单项研究有升高、降低或无异。死后脑组织研究较一致显示MDD患者海马CA4、前额叶皮层等区域FGF-2表达降低。动物模型中，慢性应激或脂多糖降低海马和皮层FGF-2，而慢性抗抑郁药（如氟西汀、地昔帕明）、电休克样刺激、迷走神经刺激及重复经颅磁刺激可上调FGF-2。外源性FGF-2（脑室内或外周）在多种抑郁动物模型产生抗抑郁样效应，部分依赖ERK1/2、AKT、BDNF等通路。FGF-2作为治疗预测标志物有潜力，但结果受代谢状态、共病等混杂影响；FGF2基因多态性（rs1449683、rs308393）与抗抑郁药反应相关，但均为探索性发现。
**3.2 成纤维细胞生长因子9（FGF-9）**
FGF-9与FGF-2作用相反，具有促焦虑和促抑郁特性。死后MDD患者海马、背外侧前额叶皮层和前扣带皮层FGF-9表达升高，且与FGF-2及其受体表达下降并存。外周血浆FGF-9在抑郁症中升高。动物实验中，慢性社交失败应激升高海马FGF-9，脑室内慢性给予FGF-9增加焦虑和抑郁样行为，齿状回FGF-9敲低则减少焦虑。在慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型中，抗FGF-9抗体改善抑郁样行为并恢复FGFR3蛋白水平；脂联素（adiponectin）可负性调节FGF-9/FGFR3信号，其敲除增加应激易感性。此外，在卒中后抑郁模型中FGF-9升高，FGFR3降低，氟西汀部分逆转。现有证据多来自啮齿动物，人类数据仅为相关性，方向尚需确证。
**3.3 其他旁分泌FGF配体：FGF-17和FGF-20**
FGF17属于FGF8亚家族，在未用药MDD患者血清中低于健康对照，并与阴性症状（如表达缺陷）评分相关，但横断面设计无法判断因果。FGF20属于FGF9亚家族，其3'UTR功能性多态性rs12720208使microRNA-433抑制减弱、FGF20翻译增加；在社区年轻成人中，携带A等位基因者抑郁症状评分更高，但仅提示性，需在MDD患者中重复。
**3.4 内分泌FGFs（FGF-19、FGF-21和FGF-23）**
FGF-21：MDD患者循环FGF-21水平研究结果矛盾（EMBARC队列中高于对照，但Tang等发现低于对照），且受BMI、代谢状态影响。临床前研究显示外源性FGF-21可减轻脂多糖或社交失败应激诱导的抑郁样行为，抑制NF-κB信号，部分依赖FGFR1；内源性FGF-21可能限制应激行为反应。FGF-19：四项分析显示脑脊液或血浆FGF-19浓度与抑郁症状严重度正相关，但首个诊断MDD与对照比较显示患者血清FGF-19降低，矛盾可能与样本类型、吸烟状态及组内症状关联有关。FGF-23：观察性研究（产后抑郁、炎症性肠病）显示高FGF-23与抑郁症状相关，但孟德尔随机化提示遗传预测高FGF-23可能轻微降低MDD风险，方向相反，需在临床诊断的MDD中评估肾功和炎症。
**3.5 成纤维细胞生长因子22（FGF-22）**
FGF-22证据有限。组成性敲除和新生期神经元条件敲除FGF-22导致小鼠抑郁样行为（绝望、快感缺失），成年期敲除则无此效应，提示发育期FGF-22–FGFR2信号参与突触形成和奖赏调节。一项临床研究中，90例首发抑郁患者血清FGF-22显著低于健康者，与汉密尔顿抑郁量表评分负相关，抗抑郁治疗8周后升高。但目前仅一套临床数据，缺乏外源性FGF-22治疗研究。
**3.6 成纤维细胞生长因子13和14（FGF13、FGF14）**
FGF13属胞内FHF亚家族，其表达在皮质酮处理的PC12、SH-SY5Y细胞及CUMS大鼠海马中降低。过表达FGF13上调突触蛋白、BDNF和Bcl-2，抑制凋亡，并通过PI3K/AKT通路介导；海马过表达逆转CUMS抑郁样行为。在MDD患者死后前额叶皮层单核RNA测序中，FGF13在星形胶质细胞中特异性降低；星形胶质细胞特异性FGF13缺失促进凋亡并诱导抑郁样行为，其机制与FGF13结合JIP2抑制JNK信号有关。血清FGF13在MDD患者中降低且区分度较高（AUC=0.936）。FGF14则通过调节电压门控钠通道影响神经元兴奋性；Fgf14敲除雌性小鼠表现出心理韧性（减少绝望和焦虑样行为、增加社交），且无运动功能差异，其效应位于内侧前额叶皮层（mPFC），涉及CB1受体表达解离和急性应激下非GABA能神经元激活。
**3.7 成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）**
死后脑组织研究对FGFR1表达的报道不一致：有研究在背外侧前额叶皮层和前扣带皮层未发现显著改变，也有研究在海马CA1/CA4/齿状回及前额叶皮层发现FGFR1 mRNA增高。啮齿动物中，急性社交失败降低海马FGFR1，而FGF-2给药可增加齿状回FGFR1并产生抗抑郁效应，FGF-9则降低齿状回FGFR1。FGFR1可与5-HT1A受体形成异源复合物调节血清素信号，在Flinders Sensitive Line抑郁模型大鼠中该调节受损。FGFR信号为抗抑郁药所致神经发生和胶质细胞增殖所需，NCAM衍生的FGFR激活肽FGL可减少抑郁样行为。最新研究显示齿状回FGFR1激活通过Notch–BDNF通路促进神经发生并产生抗抑郁作用，年龄相关蛋白Numb抑制该通路；FGFR1抑制剂PD173074可逆转FGF21在脂多糖模型中的抗炎和抗抑郁样效应。
**3.8 成纤维细胞生长因子受体2、3和4（FGFR2、FGFR3、FGFR4）**
死后前额叶皮层研究未发现FGFR4改变，但两项死后研究显示抑郁患者背外侧前额叶皮层、前扣带皮层和海马中FGFR2、FGFR3表达降低；蓝斑中FGFR3表达异常。抗抑郁药去甲替林可增加Flinders Sensitive Line大鼠Fgfr2表达，并涉及Negr1–Fgfr2通路调节树突棘重塑。总体而言，FGFR2和FGFR3的抑郁相关变化呈脑区依赖性，FGFR4证据目前仅限于阴性。
**4. 结论与未来方向**
现有证据异质性源于诊断标准、样本量、性别、用药状态、病程、严重度及检测组织差异。抑郁常伴精神科共病，可能影响神经营养信号。未来需更精确的临床分型（如晚发型、难治型、复发型、伴慢性应激或躯体疾病型），控制共病，并区分中枢与外周FGF变化。本综述局限包括仅检索两个数据库、未注册方案、部分研究仅摘要、定量合成受限及代谢炎症因素对外周FGF浓度的潜在混杂。
