摘要
BCR::ABL1融合蛋白是慢性髓性白血病（CML）的分子标志物和主要致癌驱动因素。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已使CML成为一种基本可控的慢性疾病，然而获得性耐药性、白血病干细胞的持续存在以及疾病进展仍然是重要的治疗挑战。这篇综述探讨了TKI耐药性的分子和细胞决定因素及其对当前和新兴治疗策略的影响。耐药性涉及BCR::ABL1依赖性和非依赖性机制，包括激酶结构域突变、适应性信号传导、药物转运变化、微环境保护、代谢重编程以及表观遗传失调等。对这些过程的深入了解催生了具有日益临床意义的治疗策略，包括下一代TKIs、双位点BCR::ABL1抑制，以及针对替代信号通路和其他生存依赖性的合理联合疗法。在实验前沿，PROTAC介导的蛋白质降解、基于siRNA的基因沉默和基于CAR的细胞免疫疗法正被探索作为针对耐药性白血病细胞群体的创新方法。基于纳米技术的输送系统为TKIs和核酸药物的靶向递送提供了新的机会。与此同时，分子监测和多组学分析有助于更准确地定义疾病进展并指导个性化治疗。将这些进展持续转化为临床可应用的治疗策略，可能有助于解决CML中的未满足的治疗需求，尤其是在疾病进展晚期和急粒细胞期。
