《Molecules》：From Food Structure to L-Cell Exposure: How Processing and Digestion Shape Endogenous GLP-1 Responses
利用食物刺激内源性胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的研究兴趣已超出关于餐后短暂升高能否转化为具有生理意义结局的证据。本综述批判性地探讨了食品加工和基质架构如何与消化过程及微生物代谢相互作用，以决定GLP-1刺激性配体的化学特性、释放时间、肠道部位及上皮可及性。研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science核心合集、BIOSIS引文索引和Scopus中的相关文献。来自细胞系统、类器官、离体灌流肠、动物模型和人体研究的证据表明，糖类、氨基酸、肽类、脂肪酸、单酰基甘油、胆汁酸和微生物代谢产物可激活不同的营养素传感通路。然而，GLP-1反应不仅取决于化学组成，还受细胞完整性、颗粒尺寸、黏度、淀粉组织状态、乳液结构、蛋白质加工、发酵、胃排空及肠道释放部位的影响。这些因素可改变GLP-1暴露的幅度和动力学特征，但其效应随物料、剂量、对照物、受试人群和实验模型的不同而有显著差异。含乳清蛋白的预负荷在急性人体研究中提供了最一致的证据，而有关膳食纤维、乳液、植物化学物、发酵食品和控释策略的研究结果仍存在异质性。重要的是，循环GLP-1的升高并不一致地与食欲或能量摄入降低、血糖改善或体重持续改变相吻合。食物诱导的GLP-1分泌、通过二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制减少其降解以及直接GLP-1受体激动作用因而属于不同的生物学机制。总体而言，食物结构可适度且依赖情境地调节内源性GLP-1暴露，但现有证据不支持其在生理或治疗效应上与药理学GLP-1受体激动剂具有等效性。
1. 引言
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是营养物质摄入后释放的一种肠促胰岛素肽。它可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，在高血糖期间抑制胰高血糖素，减慢胃排空，并通过迷走神经和中枢通路促进饱感。这些作用使内源性GLP-1与餐后血糖控制和短期食欲调节相关，并为调节其分泌的营养策略提供了理论基础。已有综述广泛覆盖了饮食与GLP-1分泌、延缓消化的策略、特定膳食纤维以及食物蛋白及其水解物。然而，膳食纤维干预的证据在剂量、人群、基质和研究设计方面仍存在异质性。目前尚不清楚食物结构和消化如何决定肠道传感器的暴露，以及如何从临床角度解读适度的内源性反应。此类反应不应等同于GLP-1受体激动剂治疗。天然GLP-1呈瞬时释放并被DPP-4快速灭活，而GLP-1受体激动剂被设计为产生持久的全身性受体暴露。因此，膳食刺激应被解读为对进餐生理的调节，而非与药理学治疗具有营养等效性。
近期一篇聚焦淀粉的综述进一步将多尺度淀粉结构、消化速率、远端底物递送及面向GLP-1的功能食品设计联系起来。本综述在淀粉之外进一步比较了碳水化合物、蛋白质、脂质、胆汁酸和微生物途径，并将分泌与下游临床结局区分开来。一篇2026年的概念性综述提出，超加工对食物基质的破坏可能加速口腔加工和消化，将营养素吸收近端化，并减弱远端GLP-1/PYY信号。因此，基质概念本身并非新颖。食品化学面临的核心问题是：化学上已解析的消化产物如何到达相关上皮表面的传感器，以及如何将不同模型的结果与检测性能和人体结局结合进行解读。肠内分泌细胞暴露于不断变化的管腔混合物中，其中包含糖类、肽类、氨基酸、脂肪酸、单酰基甘油、胆汁酸种类和发酵产物。分子结构和超分子组装塑造了这一混合物。加工改变细胞完整性、颗粒尺寸、结晶度、聚集状态、流变学和界面面积，而崩解、水解、吸收、控释递送及微生物转化进一步决定配体的浓度和位置。多种营养素传感通路已在细胞水平得到充分表征，但其与食物结构和消化动力学的整合仍不完整。
人体基质研究在多个食物类别中说明了这一问题。在一项匹配组成的鹰嘴豆实验中，细胞破坏将葡萄糖、GIP和GLP-1转向更早的餐后反应，而完整细胞延缓了营养释放并伴随更持久的GLP-1和PYY反应。在燕麦产品中，黏度或物理形态的改变改变了胃排空和血糖，但未一致性地增加GLP-1。在析因乳液研究中，液状脂质、酸稳定性乳液使6小时血浆GLP-1浓度-时间曲线下增量面积较固状脂质、酸不稳定配方增加38%，较液状脂质、酸不稳定配方增加76%。这些研究表明，消化产物的释放时间和区域分布可能与营养物身份或GLP-1峰值浓度同等重要。然而，大多数研究是推断而非直接测量区域配体暴露。
据此，本综述旨在批判性地整合关于食物组成、多尺度基质结构、加工操作、胃肠消化、区域肠道递送和微生物代谢如何决定内源性GLP-1分泌及循环暴露的证据。本综述的具体新颖性在于将明确的理化变化与候选L细胞配体的特性、时间、肠道位置和上皮可及性跨实验模型联系起来，同时将分泌与DPP-4抑制、直接GLP-1R激动作用及临床有意义结局区分开来。该框架旨在改进功能食品研究的解释与设计。
2. 文献检索与叙述性综合
本文为批判性叙述综述，整合了食品化学、胃肠消化、肠内分泌生物学和人体生理学证据。并非旨在提供详尽的系统综述或定量荟萃分析。综述问题的构建、文献检索的描述、引文和科学论证的呈现均参考了SANRA指南。
PubMed/MEDLINE自建库起检索至2026年8月18日。为扩大食品科学和食品化学文献的覆盖，Web of Science核心合集、BIOSIS引文索引和Scopus随后检索至2026年9月11日。检索将GLP-1相关术语与描述食物结构、加工、消化、生物可及性、发酵和肠道递送的术语相结合：（“GLP-1”OR“胰高血糖素样肽-1”OR“L细胞*”OR肠内分泌）AND（“食物基质”OR“食物结构”OR加工OR消化OR生物可及性OR“细胞完整性”OR粉碎OR“颗粒尺寸”OR黏度OR凝胶化OR糊化OR老化OR挤压OR乳液*OR界面OR包封*OR“控释”OR“远端递送”OR“蛋白质聚集”OR水解*OR发酵）。
命名的药理学GLP-1受体激动剂被排除。检索应用于Web of Science核心合集和BIOSIS引文索引的主题字段以及Scopus的标题、摘要和关键词字段。在Scopus中，近期记录优先用于当代食品科学更新，而较早期基础研究仍可通过其他数据库和参考文献列表筛选获得资格。
针对特定营养素传感通路和加工机制进行了定向检索。固定的PubMed/MEDLINE块（“GLP-1”[标题/摘要]OR“胰高血糖素样肽-1”[标题/摘要]OR“L细胞”[标题/摘要]OR“L细胞”[标题/摘要]OR肠内分泌[标题/摘要]）分别与每个预设的传感器或过程术语结合。传感器术语包括SGLT1、CaSR、PEPT1、FFAR1–4、GPR119、GPBAR1、TGR5、FXR和TAS2R*，过程术语包括颗粒尺寸、细胞完整性、糊化、老化、黏度、乳化、蛋白质聚集、水解、包封、胃排空、肠道递送和远端递送。相关原始研究和综述的参考文献列表也进行了检查以获取额外的基础性或机制性信息文献。
记录按标题和DOI去重，并根据其与综述问题的相关性进行迭代评估。合格证据包括在肠内分泌细胞模型、原代组织、类器官、离体灌流肠、动物模型或对照人体研究中考察的已表征食物、营养素、消化产物、微生物代谢产物或分子探针。优先考虑充分描述受试暴露、对照物、剂量、实验模型和GLP-1终点指标的研究。仅分子对接、未表征提取物、会议摘要以及未测量GLP-1终点或未定义GLP-1相关机制的研究不被视为GLP-1生理调节的充分证据。
证据按实验模型、干预类别、对照物和测量终点进行综合。细胞GLP-1释放与循环GLP-1暴露、通过DPP-4抑制减少降解、直接GLP-1受体激动作用以及血糖、食欲和能量摄入等下游结局被区分开来。人体研究还根据是否使用组成匹配的对照物、水或安慰剂，或结构不同的食物进行了分类。额外的数据库检索拓宽了证据基础，特别是食品基质设计、谷物和淀粉加工、发酵、受控肠道递送和蛋白质提取。然而，这些并未实质性改变核心解读，因为加工相关的内源性GLP-1反应差异并未一致性地伴随血糖、食欲或能量摄入的改善。
3. 解读食物GLP-1反应的生理学与分析基础
GLP-1由肠道肠内分泌细胞中前激素转化酶1/3对前胰高血糖素的加工而产生。主要的生物活性分子形式为GLP-1(7–36)NH
2和GLP-1(7–37)；二肽基肽酶-4（DPP-4）切割产生的代谢产物几乎不具有经典的促胰岛素活性。表达前胰高血糖素的营养反应性细胞分布于整个肠道，尽管其密度和激素共表达沿近端–远端轴变化。肠内分泌细胞形成区域性和转录组异质性的连续体，而非单一的固定“L细胞”表型。它们还可能分泌肽YY、胃泌酸调节素、神经降压素或其他激素。近端细胞可促进餐后GLP-1的快速升高，尽管组织含量在远端最高。
多个实验层面改变了对L细胞的定义。经典组织学绘制了人胃肠道中GLP-1免疫反应性细胞的分布，远端丰度更高。双标记研究还表明，GLP-1和GIP在小肠的某些内分泌细胞亚群中共存。天然小鼠和人上皮中的受体映射随后证明多种传感系统跨区域和内分泌表型共存。人类类器官研究随后显示了沿隐窝至绒毛BMP梯度的可塑性激素身份，建立了详细的mRNA和分泌组图谱，并在单细胞水平解析了区域传感器组成。单一激素的细胞计数本身并不能预测分泌。
区域异质性也具有功能后果。人十二指肠和回肠L细胞主要通过SGLT1直接响应葡萄糖，而相同的离体葡萄糖刺激未能从结肠组织引发GLP-1释放。更近期的人十二指肠和回肠类器官肠内分泌群体单细胞分析发现SLC5A1在K细胞和L细胞中富集，而短链脂肪酸受体FFAR2和胆汁酸受体GPBAR1在回肠L细胞群体中最突出。结肠L细胞也暴露于微生物短链脂肪酸，并在实验和靶向递送研究中响应这些代谢产物。然而，这种区域特化并非简单的近端–远端二分法。在一项涉及28名健康成人的随机交叉试验中，将相同剂量的短链脂肪酸递送至小肠产生了更大的GLP-1增量曲线下面积，而结肠递送产生了更大的PYY增量曲线下面积。这种区分并非绝对：在对照人体研究中，回肠葡萄糖递送相对于十二指肠递送增加了GLP-1和PYY并降低了后续能量摄入；回肠蛋白相对于十二指肠递送降低了摄入，并相对于空肠递送和安慰剂增加了GLP-1。因此，食物结构的效果不仅取决于配体身份，还取决于所到达的肠段、局部传感器组成和释放时间。
营养素通过生电转运、代谢、G蛋白偶联受体以及在某些情况下的机械感觉或神经通路刺激GLP-1。该激素局部作用于迷走神经和肠内传入神经，并在进入门脉循环后在内分泌靶点发挥作用。DPP-4迅速开始灭活GLP-1，因此完整激素仅循环数分钟。全身浓度是分泌的过滤表征，而非黏膜释放的直接测量。这一简短的生理特性排除了内源性促分泌素能重现抗降解GLP-1受体激动剂的幅度、持续时间、组织暴露或药理学特性的假设。
对近端营养物进入的快速反应不一定需要每个配体与远端L细胞直接接触。毒蕈碱信号可在人肠内分泌模型中刺激GLP-1分泌，为神经放大提供了基础。在小鼠中，肠道GLP-1还招募连接肠道与胃排空和进食行为的肠投射神经回路。餐后反应因此可能整合化学感应、上皮通讯和神经反馈，而纯化配体实验仅分离了该生理过程的一部分。
“GLP-1效应”的报告可能指增加的分泌、改变的L细胞分化或分泌能力、通过DPP-4抑制减少降解、微生物产生信号代谢产物、食物基质对配体暴露的重新分布，或直接GLP-1受体激动。这些机制不可互换。对重组DPP-4的抑制并不证明L细胞刺激，循环GLP-1升高也不证明直接GLP-1R激动。口服可用的、化学定义的食物成分在人体中尚未建立直接激动作用。
测量策略取决于所提出的机制。总GLP-1（使用识别完整激素及其主要DPP-4代谢产物的检测方法测量）通常是更具信息性的分泌循环指标。完整或“活性”GLP-1反映分泌、DPP-4活性、样本处理、分布和清除的综合效应。当完整GLP-1作为结局时，血液采集需要冷却和经过验证的蛋白酶抑制。相反，完整GLP-1升高而无相应的总GLP-1反应可能表明降解改变而非分泌。近期小鼠研究表明，体内DPP-4抑制可揭示原本被快速代谢掩盖的分泌反应。在人体研究中，报告活性和总GLP-1、检测特异性、采样管、时间过程和增量曲线下面积，以及伴随的葡萄糖、胰岛素、胃排空和其他肠道激素结局可改善解读。仅血糖降低不是GLP-1机制的证据。
4. 将食品化学与肠道L细胞暴露联系起来
食物通常以消化产物而非完整成分的形式到达L细胞。三酰甘油产生非酯化脂肪酸和2-单酰基甘油；蛋白质产生游离氨基酸和寡肽；可消化碳水化合物产生单糖；可发酵碳水化合物产生微生物代谢产物。加工改变了这些产物释放的时间和地点，从而改变了它们能到达的肠道传感器。相关暴露是特定肠道部位和时间点消化物的组成。
为区分这些相关术语，本综述将食物基质视为完整的理化系统，食物结构视为其多尺度组织，加工视为改变该组织的一组操作（文本框1）。本综述中，生物可及性指食物中的成分或消化衍生产物在消化过程中从食物基质释放到胃肠液中并可被吸收或进行管腔受体接触的比例。它不同于生物利用度（后者额外需要上皮摄取并递送至循环或靶组织），也不同于生物活性（需要可测量的分子或生理效应）。对于GLP-1而言，这一区分至关重要：化合物可能在消化过程中释放，却未能到达相关顶端或基底外侧传感器，而可及配体在达到的浓度下可能无活性。标准化体外消化模型可估算释放和转化，但不能确定上皮转运、L细胞分泌或人体餐后反应。
因此，第5节探讨哪些化学种类和传感器能产生GLP-1相关信号，而第6节探讨加工和结构如何决定这些种类是否、何时以及何处变得可及。
实验的生理相关性取决于该暴露是否合理。例如，从未在消化过程中释放的肽进行受体对接与食物摄入关系不大。将难吸收的多酚苷元添加到非极性化细胞系的基底外侧表面也错误地代表了餐后其以糖苷形式为主的管腔暴露。在人肠内分泌类器官中，使用CRISPR破坏受体支持CaSR、FFAR2、FFAR4、GPR119和GPBAR1/TGR5在特定条件下的作用。然而，过夜微摩尔或毫摩尔暴露仅显示细胞能力，而非常规食用份量所产生的浓度、极性或时间过程。
加工改变配体身份和递送动力学。加热和糊化通常加速淀粉可及性，而老化和完整细胞结构可将碳水化合物转向远端消化或发酵。加工效应并不统一。挤压增加了玉米和斯佩尔特小麦配方中的淀粉损伤并降低了抗性淀粉。相反，在富含苹果酸的苹果蒸馏废水中挤压或焙烤产生了对淀粉葡萄糖苷酶具有更大抗性的淀粉酯。蛋白质变性可能促进蛋白水解，但聚集、交联或晚期美拉德化学可能降低酶可及性并改变肽库。
发酵和酶解可在食用前产生小肽、游离氨基酸、有机酸或微生物代谢产物。水解后经3 kDa膜分级改变了鱼加工副流蛋白的肽大小分布。乳清发酵在单培养和共培养中产生了不同时间过程的游离氨基和低分子量肽。这两项研究均未测量GLP-1。它们表征了潜在配体库而非内分泌功效。乳化增加了脂肪酶可及的界面面积，可能加速脂肪酸和2-单酰基甘油的释放。酰基链长度、不饱和度和甘油上的立体特异性位置决定脂质物理性质及消化过程中产生的配体。多酚糖基化、氧化、聚合以及与蛋白质或多糖的结合决定了母体化合物、结合物或结肠分解代谢物是否能到达上皮。
区域递送和上皮极性同等重要。涉及CaSR或TGR5的反应在完整组织中从基底外侧隔室可能更强，而SGLT1和PEPT1主要是顶端转运系统。因此，某些配体必须在到达相关传感器之前经历吸收、跨上皮转运、胆汁酸肠肝循环或脂蛋白加工。非极性化永生化细胞系无法再现这种拓扑结构。分子对接、无细胞抑制和永生化细胞检测可识别候选相互作用。极化原代细胞或类器官、受体扰动、灌流肠、动物干预和对照人体研究解决机制的不同部分。
复杂餐后反应通常不能归属于单一受体。含有蛋白质、脂质和碳水化合物的混合餐可同时参与转运体、GPCR、胆汁酸信号、胃扩张、神经反射和延迟的微生物途径。食物也可能通过减慢胃排空或改变营养递送而间接升高GLP-1。受体拮抗剂、基因删除、靶向肠道递送、等摩尔配体比较以及消化物中化合物的测量有助于区分关联与因果。因此，解读取决于到达传感器的配体的化学身份、浓度、位置和时间。图1总结了消化产物参与极化营养传感通路的代表性路线，并强调了内源性GLP-1分泌、DPP-4抑制、直接GLP-1受体激动及下游生理结局之间的区别。
5. 从食物到内源性GLP-1分泌的化学途径
5.1 碳水化合物、稀有糖和甜味剂
葡萄糖通过转运体偶联提供了GLP-1分泌最清晰的示例。通过钠-葡萄糖协同转运体1（SGLT1）的顶端摄取是生电性的：Na
+协同转运使肠内分泌膜去极化，开放电压门控Ca
2+通道并启动胞吐。人肠道实验以及遗传或药理学啮齿动物研究将SGLT1置于葡萄糖诱导的GLP-1释放的相当一部分上游。细胞内葡萄糖代谢和基底外侧葡萄糖处理可能放大反应，但证据不支持将甜味本身视为主要信号。
肠道T1R2/T1R3甜味受体及其信号伙伴在肠内分泌组织中表达，一些药理学研究支持其对葡萄糖传感的贡献。然而，灌流肠实验和非营养性甜味剂不一致的激素效应表明，该通路对正常急性反应既非必要也非充分。2023年的一项系统综述和网络荟萃分析发现，与非营养性甜味剂甜味饮料相比，水并未产生一致的急性GLP-1升高。“甜味剂”是感官类别而非机制类别。结构不相关的甜味剂在受体药理学、吸收、渗透活性、微生物组暴露和剂量方面存在差异，因此其效应不应作为一个化学类别汇总。
稀有糖D-阿洛酮糖和多元醇赤藓糖醇说明了这一区别。在一项小型随机人体研究中，两者均增加了餐后GLP-1，但乳糖醇并未消除该效应，反对简单的T1R2/T1R3机制。大鼠研究随后暗示管腔扩张参与了D-阿洛酮糖诱导的分泌，提示难吸收和渗透性水潴留的贡献。2026年一项小鼠研究表明，D-阿洛酮糖诱发的内源性GLP-1激活依赖GLP-1R和胰岛素的迷走信号。D-阿洛酮糖在测试条件下表现为促分泌素；它不是直接GLP-1R激动剂。人体剂量耐受性、胃肠道症状、习惯性暴露以及扩张的贡献需在将其机制用于食品设计之前得到解决。
对于富含淀粉的食物，相关变量是葡萄糖出现的速率和部位以及小肠中逃逸消化的比例。快速消化淀粉可能产生更强的近端SGLT1信号，但也带来更大的血糖负荷。抗性淀粉或结构包封淀粉可减少这种近端刺激，同时增加远端发酵。较低的早期GLP-1反应不一定意味着较低的综合反应；观察窗口必须区分分钟级的单糖感应与小时级的微生物信号。
5.2 食物中的蛋白质、氨基酸和肽
蛋白质在混合餐中通常是强效刺激物，但“蛋白质”在化学上过于粗略而无法解释受体激活。胃蛋白酶和胰蛋白酶的蛋白水解产生动态的游离氨基酸和寡肽混合物，其序列、电荷、疏水性、大小和消化稳定性取决于来源蛋白和加工历史。质子偶联的二肽和三肽经PEPT1摄取可使肠内分泌细胞去极化，而蛋白胨和选定氨基酸可激活钙敏感受体（CaSR）。在完整灌流肠中，蛋白胨诱导的GLP-1释放需要吸收，且与主要依赖基底外侧CaSR感应一致。人肠内分泌类器官受体敲除现提供了来自人细胞的直接证据，证明CaSR感应氨基酸。
单个氨基酸的行为并不均匀。谷氨酰胺增加肠内分泌细胞中的细胞内Ca
2+和cAMP，且在药理学口服剂量下可提高瘦人、肥胖和2型糖尿病参与者的循环GLP-1。口服L-精氨酸也在人体干预中增加了餐后GLP-1和PYY。相比之下，候选孤儿受体GPRC6A在小鼠中并非碱性氨基酸诱导的强效分泌所必需。灌流肠中的系统比较显示每种氨基酸和肠道区域具有显著特异性反应，转运体偶联、代谢、CaSR和其他通路以不同程度贡献。L-缬氨酸在啮齿动物中特别有效，显然通过细胞内代谢、ATP敏感钾通道关闭、去极化和Ca
2+内流而非明确的胞外GPCR实现；人体证实仍缺乏。
乳清预负荷增加循环GLP-1并改善2型糖尿病的餐后血糖。人体研究在进餐水平确立了效应，但未确定单一乳清肽或受体。乳清消化迅速，产生高氨基酸暴露，刺激胰岛素和多种肠道激素，并可减慢胃排空。这些发现支持响应乳清消化产物的分泌，而非完整乳清作为GLP-1模拟物的效应。
具有已知序列的肽研究比粗水解物提供了更坚实的化学基础。一种豌豆蛋白水解物通过涉及CaSR和PEPT1的机制在NCI-H716细胞中刺激GLP-1。以CaSR为导向的筛选随后鉴定了豌豆肽RFY、FEPF和FLFK，其中FEPF和FLFK表现出相对消化稳定性。源自溶菌酶的序列WIRGCRL在小鼠空肠类器官中刺激GLP-1，并在大鼠葡萄糖挑战期间升高血浆GLP-1。丙氨酸取代改变了活性，支持序列-活性关系。从牛奶消化后人空肠中回收的肽也已在体外诱导肠内分泌激素分泌。这些实验均未证明定义的肽在人体中具有可重现的GLP-1效应。
抑制DPP-4的食物肽需要单独解读。众多短肽抑制纯化的DPP-4，通常具有疏水性或含脯氨酸的N端基序。然而，无细胞检测中的效力可能因刷状缘蛋白水解、黏液结合、低上皮渗透性、稀释和代谢而丧失。Caco-2研究表明，仅一部分候选乳肽完整穿过肠道屏障。理论上，肽既可成为L细胞促分泌素，也可成为DPP-4抑制剂，但这两项活性需要单独的检测和暴露估算。水解物后完整GLP-1升高不足以指定任一机制，除非同时测量总GLP-1和DPP-4活性。这些肽发现均未证明直接GLP-1R激动作用。
5.3 膳食脂质和脂解产物
三酰甘油主要是L细胞直接配体的前体。胃脂肪酶和胰脂肪酶释放非酯化脂肪酸和主要位于sn-2位的单酰基甘油，它们可激活多种传感器。长链脂肪酸激活FFAR1/GPR40和FFAR4/GPR120，通常通过Gq偶联的Ca
2+信号，尽管相对贡献随物种、肠道区域、配体和模型而变化。链长很重要：人十二指肠内月桂酸比癸酸引起更强的GLP-1及相关胃肠道效应。不饱和度和几何异构也可能改变效力，但许多构效关系主张仍依赖于高浓度细胞检测而非等摩尔肠道暴露。
最具化学解析度的人体脂质通路涉及GPR119。消化产物2-油酰甘油作为GPR119激动剂并在人体中刺激GLP-1释放。后续干预支持2-单酰基甘油部分（而非单独脂肪酸）是脂肪诱导GLP-1分泌的重要介质。油酰乙醇酰胺也在临床前模型中通过GPR119刺激GLP-1。对于食品设计，关键变量是脂解过程中产生的2-单酰基甘油，其取决于酰基身份和立体特异性位置。酯交换、乳化、液滴尺寸和脂肪酶调节可改变配体生成，即使总脂肪和脂肪酸组成名义上相同。
肠细胞摄取后可能出现另一条途径。乳糜微粒在小鼠和人肠内分泌模型中刺激肠促胰岛素分泌，可能是在脂蛋白脂肪酶于基底外侧表面释放脂肪酸之后。基底外侧加工可能解释为什么完整组织中的反应依赖于膜侧，以及为什么纯管腔检测可能遗漏相关的脂质信号。证据支持膳食脂肪消化产物作为通过FFAR、GPR119、转运和吸收后脂质加工发挥作用的促分泌素。它不支持将膳食脂质描述为直接GLP-1R激动剂。
5.4 胆汁酸作为与进餐相关且受微生物修饰的信号
胆汁酸在宿主消化化学和微生物代谢之间占据中间位置。含脂肪的进餐诱导胆囊排空，而肠道细菌随后将初级胆汁酸去结合并转化为结构不同的次级胆汁酸种类。胆汁酸通过膜受体GPBAR1/TGR5刺激GLP-1，疏水性次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）通常比初级胆汁酸更有效。在灌流肠中，基底外侧反应显著更强，表明上皮转运和肠肝循环决定TGR5的可及性。
胆汁酸信号并非一致刺激性的。核受体FXR可抑制L细胞中前胰高血糖素表达和GLP-1产生。总胆汁酸浓度本身不能预测进餐反应；结合状态、羟基化模式、微生物转化、转运体可及性以及TGR5与FXR之间的平衡都很重要。因此，当靶向分析显示改变的分子种类到达相关肠道隔室时，食物相关胆汁酸机制更易解读。这是与进餐相关的间接分泌途径，而非直接GLP-1R激动。
5.5 植物化学物和苦味配体
肠道TAS2R家族苦味受体在植物化学结构-肠内分泌功能之间提供了诱人的联系，但该受体家族庞大、物种间差异显著，且药理学上具有多向性。植物生物碱小檗碱通过涉及TAS2R38的机制在人肠内分泌细胞系中刺激GLP-1释放。奎宁提供了人体概念验证：十二指肠内给药改变肠道激素释放，其效应取决于剂量、递送部位和性别。在2型糖尿病男性中，600 mg产生适度的GLP-1反应，而较低剂量效果较差。此类剂量更接近于药理学探针而非正常烹饪暴露，且可能受苦味和胃肠道耐受性限制。
单个受体亚型的证据仍然匮乏。合成苦味探针1,10-菲咯啉通过TAS2R5信号在人肠内分泌细胞系中刺激分泌。该实验确定了配体、受体亚型、信号反应和分泌，但1,10-菲咯啉并非食物暴露，不能验证植物混合物。
多酚常被提议为增强GLP-1的制剂，但归因困难。糖苷、苷元、II相结合物、氧化产物和微生物分解代谢物在受体可及性方面不同，并可能平行影响碳水化合物消化、转运体、DPP-4、胆汁酸、炎症或微生物组。一项随机试验将儿茶素和绿原酸结合改变了健康男性的葡萄糖和肠促胰岛素结局，但混合物设计无法识别配体-传感器对。因此，富含多酚的提取物后升高是该混合物的关联，除非受体破坏和可生物利用活性结构的测量支持更窄的主张。对TAS2R、DPP-4或GLP-1R的分子对接只能产生假设。该证据集中没有植物化学物在人体中食物可达到的剂量下被确立为直接GLP-1R激动剂。
5.6 微生物代谢产物
可发酵碳水化合物和其他底物可能在微生物转化为信号代谢产物（包括短链脂肪酸和次级胆汁酸）后影响L细胞。醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐在实验系统中刺激GLP-1，最强的受体证据通常支持FFAR2/GPR43。FFAR3/GPR41的参与一致性较低，短链脂肪酸也可能通过代谢、组蛋白去乙酰化酶抑制、神经通路和上皮能量状态变化起作用。灌流结肠实验表明，各短链脂肪酸效力不同，效应不能完全由受体表达预测。
一种经INFOGEST消化和粪便发酵的标准化角豆制剂在STC-1细胞中显示出阶段依赖性活性：GLP-1释放在胃消化后最强，肠消化后较温和，早期发酵期短暂。该发现扩展了食品科学覆盖范围，但仍是体外结果；它支持将消化物或发酵物（而非起始原料本身）作为相关暴露。
一项靶向递送计划发现，结肠丙酸盐增加餐后GLP-1和PYY，并在较长给药期间减少能量摄入和体重增加。这比粪便短链脂肪酸与血浆GLP-1之间的相关性提供了更强的概念验证，但并非跨计划的独立重复。化学修饰的菊粉-丙酸酯也不等同于普通纤维。对于完整食物，聚合物连接、溶解性、颗粒结构、可发酵性、微生物生态、产生速率、吸收和结肠位置决定暴露。粪便浓度甚至可能与上皮摄取呈负相关，并且是受体暴露的不可靠替代指标。
色氨酸产生的吲哚说明了暴露时间的重要性。在L细胞中，急性吲哚暴露可通过膜兴奋性效应增加GLP-1分泌，而长期暴露通过降低线粒体代谢抑制分泌。次级胆汁酸提供了另一类通过微生物活性产生的配体，如上所述。将短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚归为微生物组与GLP-1之间信号的综述可能掩盖其相反作用和对分子结构的依赖性。
最清晰的构效关系涉及在消化或发酵过程中可证明产生的分子。它们包括经SGLT1作用的葡萄糖、经转运和CaSR途径作用的选定氨基酸和寡肽、经FFAR1/4作用的长链脂肪酸，以及经GPR119作用的2-单酰基甘油。分子定义的胆汁酸经TGR5和FXR作用，而短链脂肪酸可经FFAR2作用。人体GLP-1反应已证明SGLT1介导的葡萄糖感应、GPR119被2-油酰甘油激活、含乳清膳食、靶向丙酸盐递送和药理学奎宁。关于确定食物肽、单个植物化学物和直接GLP-1R激动作用的证据仍然有限。这些候选配体是否能以普通食物产生的浓度到达极化人肠道组织通常是未知的。
6. 加工和食物结构对营养感应的影响
6.1 细胞完整性、粉碎和颗粒结构
粉碎改变的不仅仅是颗粒尺寸。它破坏植物细胞壁，增加酶可及的比表面积，损伤淀粉，释放细胞内蛋白质和脂质，并改变水合作用。最清晰的人体概念验证来自鹰嘴豆，包括一项组成匹配且结合直接胃和十二指肠采样的随机交叉试点。破碎细胞产生快速的胃内麦芽糖积累和早期GLP-1释放，而完整细胞在上消化道保持可见并产生后期更持久的GLP-1和PYY反应。两项面包研究扩展了可行性证据，但并非组成匹配的独立重复。细胞鹰嘴豆粉维持GLP-1和PYY分泌，而颗粒较大的鹰嘴豆粉与较低血糖和较高GLP-1相关，尽管面包间存在组成差异。燕麦片和燕麦粉在血糖和早期肠道激素动力学方面也有所不同，尽管初始胃排空相当。幽门筛分和淀粉可及性因此可能比总体胃排空速率更重要。“粗”的标签是不够的。有用的结构描述包括细胞壁连续性、粒径分布、孔隙率、损伤淀粉和消化过程中的持久性。
食品工程提供了互补的人体示例。微流控挤出和凝胶化用于制造具有可调内部空间分离和质构的钙-藻酸盐/大豆蛋白面条样组件。这些组件产生不同于商业面条且彼此不同的GLP-1和ghrelin谱，而餐后葡萄糖、胰岛素和主观饱感变化不大。该结果说明了食品工程后的内分泌差异，但也表明激素差异不一定转化为感知饱感。
6.2 黏度、凝胶化和淀粉状态
黏度可减慢对流转运、酶扩散和胃排空，但不能预测GLP-1反应的方向。在等能量燕麦麸饮料中，酶法降低黏度加速了胃排空并产生更大的早期GLP-1、PYY和CCK反应。相反，增加燕麦β-葡聚糖黏度延迟了排空并降低了血糖，但未改善PYY、食欲或食物摄入。富含β-葡聚糖的燕麦面包也延迟了排空并降低了葡萄糖和胰岛素，同时GLP-1不变。方向取决于营养递送测量的时间和位置。高黏度基质可能使近端配体递送变得平坦，足以减少早期激素峰，而无需在观察窗口内增加远端暴露。
热历史提供了另一个控制点。糊化通常增加淀粉酶可及性，而有限糊化、直链淀粉结合和老化可延迟葡萄糖释放。然而，较低的血糖反应并非GLP-1分泌增加的证据：抗性淀粉/普鲁兰多糖组合急剧降低了葡萄糖和GLP-1，高直链淀粉抗性淀粉也未能急剧升高GLP-1。按食用后制备状态报告快消化、慢消化和抗性淀粉部分，避免了从成分规格推断激素效应。
近期综述认为，淀粉功能性应在分子、颗粒和基质尺度上描述，因为每个尺度都可能改变消化的速率和位置。在小鼠中，木犀草素或槲皮素对α-淀粉酶的竞争性抑制将完整淀粉消化扩展至远端，增加了GLP-1，并减少了食物摄入和体重增加。后者为临床前证据，不能确定含黄酮的食物将在人体中重现该效应。
热加工可朝相反方向作用。在小鼠
