脂肪组织ILC2s依赖乙酰辅酶A羧化酶1维持代谢健康：柠檬酸穿梭、NAD+/NADH平衡与烟酰胺核糖苷修复

《Cell Metabolism》：Adipose ILC2s depend on acetyl-CoA carboxylase 1 to maintain metabolic health

　　

脂肪组织2型天然淋巴细胞（ILC2s）对维持代谢稳态至关重要。肥胖会严重损害ILC2s的数量与功能，进而推动代谢炎症进展，但肥胖中ILC2s受损的机制尚不清楚。研究人员发现，小鼠高脂饮食（HFD）诱导的肥胖会增加脂肪酸氧化，从而抑制脂肪组织ILC2s中的乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）。ACC1可催化胞质乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，是从头脂肪酸合成（FAS）的第一步。ACC1对维持柠檬酸穿梭、NAD+/NADH辅因子平衡及细胞代谢必不可少。模拟HFD效应，ILC2特异性删除ACC1会损害ILC2的分化、维持与功能，在稳态下导致脂肪组织肥大和炎症，使小鼠易发糖尿病。补充NAD+前体烟酰胺核糖苷（NR）可挽救ACC1缺陷，恢复ILC2功能与脂肪组织稳态。这些结果确立ACC1为脂肪组织ILC2维持与功能的关键调节因子，并为肥胖中ACC抑制的不良效应提供机制解释。

研究背景方面，肥胖与糖尿病全球高发，其病理核心为脂肪组织持续低度炎症及免疫区室重塑。脂肪组织驻留的2型天然淋巴细胞（ILC2s）通过产生IL-5、IL-13等细胞因子招募嗜酸性粒细胞、维持调节性T细胞（Tregs）与脂肪组织巨噬细胞（ATMs），保障代谢健康。肥胖中ILC2s数量下降、功能减弱，但导致这种丧失的代谢通路并不清楚。已有研究多聚焦IL-33信号，难以分离ILC2自身代谢缺陷对脂肪免疫稳态的影响。因此，研究人员希望从细胞代谢角度阐明肥胖如何破坏ILC2s，并评估靶向脂质代谢酶对免疫稳态的潜在不良反应。

该研究发表于《Cell Metabolism》。研究人员以小鼠为模型，结合高脂饮食（HFD）诱导肥胖、ILC2特异性基因敲除、稳定同位素示踪、流式代谢表型、细胞外通量分析、代谢物与辅因子检测及体外分化培养，发现HFD下脂肪组织ILC2s主要由脂肪酸供能，脂肪酸氧化增强会抑制乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）。ILC2内ACC1缺失可再现肥胖相关免疫紊乱：嗜酸性粒细胞与Tregs减少、NK细胞增多、脂肪组织肥大、炎症与纤维化基因上调，短期HFD即诱发高血糖与糖耐量异常。机制上，ACC1通过维持柠檬酸穿梭关键分子ATP枸橼酸裂解酶（ACLY）与溶质载体家族25成员1（SLC25A1）相关过程，保障胞质乙酰辅酶A供给、苹果酸（malate）与草酰乙酸（oxaloacetate）转化，从而再生NAD⁺并维持NAD⁺/NADH平衡。ACC1受抑后，SLC25A1下降、柠檬酸穿梭失效、NAD⁺/NADH比值降低、线粒体质量与膜电位下降，ILC2成熟受阻，未成熟ILC祖细胞（ILCps）蓄积。补充NAD⁺前体烟酰胺核糖苷（NR）可在体外与体内恢复ACC1缺陷ILC2的数量、细胞因子产生及脂肪组织稳态。

关键技术方法方面，研究使用C57BL/6小鼠、Red5-Cre系及ACC1/Dgat1/Pparg flox小鼠，设对照饮食与60 kJ%脂肪HFD队列；采用稳定同位素¹³C标记葡萄糖、谷氨酰胺、异亮氨酸、棕榈酸示踪三羧酸（TCA）循环；以SCENITH流式代谢法评估蛋白合成与能量底物依赖；用Seahorse式细胞外通量测耗氧率（OCR）与胞外酸化率（ECAR）；以GC-MS定量代谢物；用NAD/NADH-Glo测NAD⁺/NADH；并以OP9-DL4共培养评估脂肪ILCps向成熟ILC2分化。

研究结果如下。ILC2s are metabolically impaired in obesity：经HFD饲喂后，脂肪ILC2s总体代谢活性下降，棕榈酸对柠檬酸标记贡献显著增加，脂肪酸氧化依赖增强，谷氨酰胺依赖不变，线粒体质量与膜电位降低，说明肥胖中ILC2转向脂肪酸供能并伴线粒体受损。FAs fuel the TCA cycle in HFD-induced obesity：¹³C-棕榈酸示踪显示其进入柠檬酸、苹果酸、天冬氨酸，HFD下贡献三倍增加；葡萄糖摄取与GLUT1下降，谷氨酰胺回补减少，证实脂肪酸是肥胖ILC2优势燃料。Obesity affects ACC1 expression in ILC2s：HFD特异性下调脂肪ILC2中ACC1，外源游离脂肪酸剂量依赖性抑制ACC1并增加Ser79抑制性磷酸化；DGAT1与PPARγ缺失不影响ILC2稳态，提示ACC1地位独特。ILC2s require ACC1 to prevent adipose tissue inflammation：ILC2特异性ACC1缺失即使用普通饮食也减少ILC2与细胞因子、降低嗜酸性粒细胞和Tregs、增加NK细胞，并上调TNF、IL-1β、IL-6，引发脂肪炎症。Deletion of ACC1 in ILC2s alters adipose metabolism：ACC1缺失致脂肪细胞面积增大，脂生成基因Plin2、Pparg、Dgat1、Adipoq、Srebf1及纤维化基因Col3a1、Acta2、Ctgf升高；短期HFD即体重更快增加、内脏脂肪增多、高血糖与糖耐量受损，肝脏炎症与纤维化也增强。ACC1 regulates the citrate shuttle and the co-factor balance：ACC1抑制或缺失降低ACLY/SLC25A1相关柠檬酸穿梭活动，M2柠檬酸与M2苹果酸比例失调，NAD⁺/NADH与丙酮酸/乳酸比下降；体外脂肪酸早期升线粒体质量、后期降SLC25A1与线粒体质量，证明ACC1—柠檬酸穿梭—辅因子平衡轴存在。Obesity prevents the differentiation of adipose ILCps into mature ILC2s：HFD与ACC1阻断使脂肪ILCps蓄积、成熟ILC2减少；分选ILCps在OP9/细胞因子下仍可分化为GATA3⁺ ILC2，说明肥胖损害成熟过程而非祖细胞潜能；成熟ILC2可出现KLRG1下调、IL-18Rα上调的去成熟可塑性。

讨论部分总结：研究人员指出，ACC1是脂肪ILC2维持的核心代谢节点；肥胖通过游离脂肪酸抑制ACC1，削弱柠檬酸穿梭与NAD⁺/NADH平衡，导致ILC2丢失、祖细胞积累与脂肪免疫稳态崩溃。该工作超越IL-33框架，证明ILC2内在代谢决定全身代谢健康，也解释为何靶向ACC的降糖/降脂策略在小鼠与临床中疗效有限或促炎症。局限性在于部分表型可能来自脂肪组织继发改变，而非纯细胞自主效应。

结论部分翻译：分析调控脂肪组织ILC2s的代谢约束，研究人员发现ACC1是控制脂肪组织ILC2维持的生物能通路核心组分。肥胖中ILC2代谢平衡被扰乱，转向增强脂肪酸氧化（FAO）；长期看，这由脂质可用性增加触发，导致线粒体质量与膜电位显著下降、ILC2发育受阻、成熟产细胞因子ILC2减少、ILCps在脂肪组织蓄积。该代谢偏移由ACC1下调驱动。ILC2特异性删除ACC1损害2型免疫，重现肥胖特征：嗜酸性粒细胞招募受损、Tregs维持下降、NK细胞浸润增加，进而脂肪炎症增强、脂生成与脂肪细胞肥大恶化；ILC2^ΔACC1小鼠仅2周HFD即高血糖、糖耐量异常。研究人员还确立ACC1为柠檬酸穿梭调节因子：ACC1改变增加TCA底物却降低NAD⁺/NADH比，损害TCA效率。研究将ACC抑制在代谢病治疗中的不良反应联系到ILC2内ACC1受抑，提示未来药物开发须兼顾免疫细代谢。