简要摘要
有丝分裂活性反映了肿瘤细胞增殖的活跃程度，可能提供关于癌症侵袭性的信息。然而，人工评估耗时长且可能因病理学家而异。我们开发了一种基于计算机的方法，用于量化肺鳞状细胞癌患者数字化组织图像中的有丝分裂活性。我们使用患者分离数据评估了该方法，并考察了所得指标与生存及分子肿瘤特征之间的关联。我们发现，预测有丝分裂活性较高的患者总生存期较差。在考虑年龄、性别和肿瘤分期后，该关联仍然显著。结果支持自动化有丝分裂评估作为研究肿瘤行为和预后的可重复方法。在支持临床决策之前，仍需独立患者队列和前瞻性临床研究。
摘要
背景：自动化评估有丝分裂活性可能提供一种可重复的肿瘤增殖标志物，但由于跨领域变异性，计算有丝分裂识别仍然具有挑战性。我们开发了一种迁移学习框架，用于量化肺鳞状细胞癌（LUSC）的有丝分裂活性，并研究了其临床和分子关联。方法：使用MIDOG源域数据训练ResNet-34分类器，并将其适配到TCGA-LUSC诊断全切片图像。目标队列包括478例患者和512张全切片图像。两名病理学家对肿瘤区域和有丝分裂图像进行标注，并以40倍放大率分析128 × 128像素的图像块。在初始图像块级划分中识别到患者重叠后，我们实施了患者级分层五折交叉验证，以获得降低数据泄漏的性能估计和折外预测。肿瘤区域有丝分裂比例（TAMP）被定义为可评估的肿瘤区域图像块中被分类为有丝分裂阳性的比例。预后关联使用调整了年龄、性别和病理分期的多变量Cox比例风险回归进行评估。结果：分类器在内部MIDOG测试集上达到AUC为0.972（95% CI，0.965–0.980）。直接应用于TCGA-LUSC时AUC为0.81，而目标域微调产生了初始图像块级AUC为0.93。患者追溯发现原始划分中存在重叠，142例患者（29.7%）的图像块贡献于多个子集，包括67例患者（14.0%）同时出现在训练集和测试集中。降低数据泄漏后的患者级交叉验证平均AUC为0.88（95% CI，0.86–0.90），PR-AUC为0.24。患者不相交的WSI留空评估AUC为0.87（95% CI，0.84–0.90），PR-AUC为0.22。高TAMP与较差的总生存期相关（log-rank p = 0.017；HR = 1.73，95% CI，1.12–2.68），在调整年龄、性别和病理分期后仍然显著（调整后HR = 1.62，95% CI，1.03–2.54；p = 0.036）。高TAMP肿瘤显示增殖和生长相关转录程序的富集，而免疫、基因组和预测药物反应的关联较为微弱，具有假设生成性质。结论：TAMP是一种源自图像的有丝分裂活性指标，与TCGA-LUSC中的生存和分子特征相关。研究结果支持进一步研究计算有丝分裂表型分析，但在临床转化之前需要外部多中心验证和前瞻性临床评估。
