《Cogent Food & Agriculture》：Soy as a source of isoflavones vs other sources of phytoestrogens: comparative effects on breast cancer risk and progression – a systematic review
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率存在显著的地理差异，这可能反映了饮食及其他环境因素，包括但不限于大豆摄入的影响。本综述旨在比较作为异黄酮来源的大豆与其他植物雌激素来源，并评估在亚洲饮食背景下习惯性大豆摄入是否与乳腺癌风险的差异相关，相较于大豆摄入极低的人群。本综述依据PRISMA 2020指南开展，并在PROSPERO注册。在所有纳入的研究中，较高的习惯性大豆异黄酮摄入量与乳腺癌发病率降低及乳腺癌特异性死亡率降低一致相关。值得注意的是，最显著的预后获益出现在估计的中等摄入量水平，尽管该数值来源于对受试者实际摄入食物中间黄酮摄入量的间接估算。与西方、中东及非洲人群常见摄入的其他植物雌激素相比，大豆异黄酮在乳腺癌特异性结局方面表现出更清晰且更具可重复性的流行病学关联。这些发现支持适量长期大豆摄入，前提是遵循传统亚洲烹饪方式，可作为乳腺癌预防的实用饮食策略。
引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年约有230万新发病例和68.5万死亡病例，预计到2040年将超过每年300万例。一个显著的流行病学现象是东亚和东南亚的年龄标准化发病率远低于西欧、北美及澳大利亚/新西兰。在调整遗传风险因素后，这一差异依然存在，移民研究强化了饮食解释，即迁居后采用西方饮食的亚洲女性，其发病率在两至三代内趋于接近本土西方水平。移民往往从传统低异黄酮大豆食品转向工业化加工、异黄酮强化的西方产品，这一混杂因素在既往解读中未得到充分关注。在饮食因素中，被最一致假设解释这一差异的是亚洲人群习惯性摄入大豆类食品。然而，大豆仅是区分亚洲与西方饮食模式的若干饮食因素之一；西方饮食更依赖高温烹饪以及鱼类和蔬菜摄入差异，也增加了美拉德反应产物的暴露，其本身与乳腺癌风险升高相关。
大豆是深深植根于日本、中国、韩国、越南和印度尼西亚烹饪传统的营养主食，以豆腐、味噌、纳豆、天贝、毛豆和豆奶等多种形式消费。流行病学数据显示，日本和中国女性每天从大豆食品中摄入25至50毫克异黄酮，而典型西方饮食中每天不足2至5毫克。此类估算通常反映商业化而非家庭制备大豆食品中的异黄酮水平，传统烹饪方法可将其降低2.6至20倍。西方数据也可能因忽略加工食品中的异黄酮分离物而低估真实暴露，提示亚洲与西方之间的差距比假设的更小且非线性。大豆中与癌症相关的生物活性成分为异黄酮，主要是金雀异黄酮、大豆苷元和黄豆黄素，其与17β-雌二醇具有结构同源性，并以约30:1的比率优先结合雌激素受体β。这一受体选择性具有肿瘤学意义，因为ERβ激活在乳腺上皮细胞中通常具有抗增殖和促凋亡作用，而ERα主要驱动雌激素介导的增殖。值得注意的是，ERβ表达随乳腺癌进展而下降，而ERβ介导的异黄酮信号传导最公认的获益与骨骼健康相关，而非乳腺癌预防。由于ERα在70%至80%的ER阳性乳腺癌中占主导，异黄酮在大多数肿瘤中的作用可能更倾向于ERα驱动的增殖而非ERβ的抗增殖通路。
除受体介导通路外，异黄酮还可调节芳香化酶活性、升高性激素结合球蛋白浓度、抑制HER2/IGF-1R信号传导，并通过DNA甲基化和microRNA调节发挥表观遗传效应。然而，这些广泛的抗癌效应大多仅在药理学体外浓度下观察到，远高于通过习惯性饮食大豆摄入通常达到的血浆水平。在更接近实际饮食暴露的浓度下，异黄酮反而在短期人体研究中被证明可促进而非抑制正常乳腺上皮细胞增殖，提示异黄酮生物活性高度依赖剂量，不能仅从细胞培养结果安全推断。异黄酮生物活性一个关键且未充分认识的介导因素是肠道微生物组，因为30%至60%的亚洲个体携带能将大豆苷元转化为S-雌马酚的细菌，该代谢物具有远高于其前体的雌激素效力和ERβ选择性，而西方个体中仅25%至30%。然而，标准化LC-MS/MS比较显示西方雌马酚产生者频率为25%至近60%，与亚洲队列重叠更密切，提示这一假定种族差异可能比传统估计更小且更具方法学依赖性。
然而，大豆异黄酮仅构成结构异质性饮食植物雌激素家族中的一个亚类。其他主要类别包括木脂素、香豆雌酚类、芪类以及异戊烯基黄酮类。这些类别在食物来源、生物利用度、代谢和受体亲和力方面各不相同。大豆异黄酮在饮食植物雌激素中显示出最高的系统生物利用度，达到微摩尔级血浆水平，远高于木脂素或香豆雌酚类的纳摩尔范围，使其生物利用度成为其体内活性和化学预防潜力的关键决定因素，尽管其对雌激素受体的亲和力弱于内源性雌二醇。尽管存在这些机制和药代动力学差异，植物雌激素在文献中常被视为同质饮食类别，可能掩盖其与乳腺癌结局关系的类别特异性差异。
基于大豆异黄酮与乳腺癌的证据具有显著异质性和矛盾结论。这一解读假定异黄酮测量准确，然而将食物频率问卷中的大豆消费转化为实际异黄酮暴露仍然困难，因为不同食物成分数据库和加工方法中含量存在差异，因此亚洲与西方差异可能部分反映加工变异而非单纯摄入差异。解释进一步受到未解决混杂因素干扰，包括大豆食品类型、家庭与工业加工、绝经状态、肿瘤受体谱、同期激素治疗以及环境内分泌干扰物暴露，这些均未在统一分析框架内评估。近期队列数据提示诊断后大豆摄入与复发或死亡无关。然而，手术方式仍为混杂因素，因为乳房切除术比保乳手术更能减少残余乳腺组织和复发风险，因此队列间未测量的差异可能使这些关联产生偏倚。
尽管文献广泛，尚无综述在考虑文化饮食模式、雌马酚产生者状态及其他生物学效应修饰因素的同时，严格比较大豆异黄酮与其他植物雌激素类别对乳腺癌发病和进展的影响，限制了基于证据的预防和生存期饮食咨询。本综述因此旨在：系统比较大豆异黄酮与其他植物雌激素类别对乳腺癌发病率、复发和死亡率的影响；并确定亚洲饮食背景下习惯性大豆摄入是否与大豆摄入极少人群的乳腺癌风险存在显著差异，为饮食指导和未来研究提供更精确的证据基础。
材料与方法
研究设计
本综述依据PRISMA 2020声明开展，并按照PRISMA-P 2015清单报告。预先定义的方案已在国际系统综述前瞻性注册库注册，注册号为CRD420261376963，在研究选择之前完成。由于本系统综述将综合既往已发表研究数据，无需伦理批准。
纳入标准
本综述纳入2020年至2026年间发表的原创研究文章，包括评估饮食植物雌激素暴露与乳腺癌结局关系的随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究和横断面研究。合格参与者为任何年龄、绝经状态或地理和种族背景的女性。暴露可涉及任何植物雌激素类别的摄入或补充，前提是暴露通过验证的饮食工具或生物标志物评估。对照包括低或无植物雌激素摄入或不同植物雌激素类别之间的比较。仅纳入在索引期刊发表的同行评审全文英文文章。
信息来源
在ScienceDirect、Europe PMC、PubMed和Cochrane Library数据库中进行了全面检索。所有数据库检索最初于2026年4月进行，并于2026年5月更新。检索结果导出至Zotero参考文献管理软件并在筛选前去重。
检索策略
完整检索策略在与具有系统综述检索经验的医学博士协商下制定。受控词汇术语与自由文本关键词使用布尔运算符组合。检索阶段未应用日期、语言或出版类型限制以最大化敏感性，这些限制在纳入筛选阶段应用。
选择过程
研究选择过程按照PRISMA 2020建议的系统阶段进行。第一阶段进行标题和摘要筛选，所有去重记录上传至Rayyan QCRI系统综述软件，两名独立评审者依据预定纳入标准筛选所有标题和摘要。第二阶段进行全文资格评估，两名评审者独立评估所有在第一阶段分类为"纳入"或"可能"的记录全文。排除原因在全文阶段逐条记录。
数据收集过程
两名评审者使用标准化、预测试的数据提取表独立进行结构化数据提取。提取数据逐字段比较，差异通过讨论或交由第三名评审者解决。
数据条目
使用研究团队预先制定并预测试的标准化数据提取表提取所有纳入研究的数据。两名评审者独立提取数据；差异通过共识或第三方评审仲裁解决。
研究偏倚风险评估
使用设计特异性工具评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估，队列和病例对照研究使用纽卡斯尔-渥太华量表评估，横断面研究使用NIH研究质量评估工具评估。此外，使用GRADE框架评估每个结局的证据确定性。
效应指标
对于乳腺癌发病率、复发和死亡率，主要效应指标为相对风险或风险比及95%置信区间，病例对照研究的比值比在无RR时使用并谨慎解读。研究报告调整估计值时优先于未调整估计值。
合成方法
合成方法在数据提取前预先定义，并遵循PRISMA 2020清单。对所有纳入研究计划叙述性合成，按植物雌激素类别、研究设计、乳腺癌结局和地理或文化背景分组以促进结构化比较。
结果
研究选择
研究选择过程按照PRISMA 2020指南进行。通过ScienceDirect、Europe PMC、PubMed和Cochrane Library数据库检索共识别629篇文章。去除14篇重复文章和153篇与年份范围及非英语无关的文章后，462篇文章接受标题和摘要筛选。排除278篇非全文文章后，检索184篇全文。排除159篇非原创研究后，25篇文章接受资格评估。其中19篇因与主题和变量无关被排除。最终6篇文章符合纳入标准并纳入综述。
研究特征
六项纳入研究的主要特征已总结，研究发表于2021年至2025年间，涵盖观察性和干预性设计，包括两项病例对照研究、两项前瞻性队列研究、一项随机对照试验和一项横断面比较研究。地理上，五项研究在东亚和东南亚开展，一项在美国进行。样本量差异显著，从随机饮食干预试验的32名参与者到大型日本前瞻性队列的47,614名女性。三项研究评估一般健康成年女性的乳腺癌风险，其余三项聚焦乳腺癌患者或幸存者。所有研究均将大豆相关饮食暴露作为核心植物雌激素变量。
研究偏倚风险
两项前瞻性队列研究表现出最强方法学严谨性，被判定为低偏倚风险或良好质量。两项病例对照研究被认为低偏倚风险或良好质量，但回顾性饮食暴露测量使其易受回忆偏倚和潜在残余混杂影响。随机对照试验因分配隐藏报告不完整、无法对参与者和研究者设盲、依赖自我报告饮食结局及事后营养摄入分析，被判定为存在一定至高度偏倚风险。横断面研究被评为中等质量伴中度偏倚风险。
合成结果及单项研究
六项研究发表于2021年至2025年间，包括两项病例对照研究、两项前瞻性队列研究、一项随机对照试验和一项横断面比较研究。两项病例对照研究一致显示富含大豆的饮食模式与乳腺癌发生呈负相关。然而，高蔬菜摄入通过膳食纤维、叶酸和抗氧化植物化学物质独立降低乳腺癌发病率，在联合"蔬菜-水果-大豆"饮食模式中，将大豆异黄酮的独立保护效应与整体蔬菜摄入的协同抗癌贡献分离在方法学上困难，引入潜在共线性偏倚。
日本前瞻性队列研究随访47,614名女性，发现发酵大豆食品摄入与非局限性乳腺癌发病率降低相关。尽管总体乳腺癌发病率并非在所有大豆类别中一致降低，该研究提示大豆暴露可能影响疾病侵袭性和就诊分期。如果总大豆异黄酮是乳腺癌化学预防的主要因果因素，发酵和非发酵大豆产品应表现出等效保护关联，因为两类食品在基线食物成分数据库中均含相当的总异黄酮量。然而，显著风险降低仅限于发酵大豆摄入的发现揭示了将总异黄酮作为唯一保护标准时的重大残余偏倚。发酵通过酶促将异黄酮糖苷转化为高生物利用度的苷元，同时产生生物活性后生元肽、短链脂肪酸和必需辅因子，强烈提示大豆消费的临床获益由整体发酵食品基质和肠道微生物相互作用介导，而非仅由分离化学异黄酮含量决定。
香港前瞻性队列研究提供了详细预后证据，纳入1,460名0至III期乳腺癌中国女性，平均随访71.1个月。诊断前大豆异黄酮摄入按能量调整四分位数分类，Q3组女性平均绝对摄入约9.4毫克/天。与Q1相比，Q3组女性在前48个月内全因死亡风险降低66%，乳腺癌特异性死亡风险降低64%。全文显示非单调关联，最强负相关见于第三四分位数而非最高摄入四分位数。早期诊断后大豆异黄酮摄入中，Q3与较低全因死亡相关，Q2与较低乳腺癌特异性死亡相关。复发关联较死亡弱且一致性较低。亚组分析提示绝经前女性、三阴性疾病和晚期疾病女性中负相关更强。
饮食干预证据来自一项针对IV期乳腺癌女性的八周全食物植物性饮食干预。干预将总饮食异黄酮摄入从0.8毫克/天增加至14.5毫克/天，同时降低亚油酸与总omega-3脂肪酸比率。然而，由于该干预涉及多种同步饮食改变，这些发现不能确定omega-6比率变化可归因于异黄酮摄入。另一项研究观察到乳腺癌幸存者比年龄匹配的无癌女性具有更高的估计饮食异黄酮摄入，大豆食品在两组中均为异黄酮主要来源。
综合六项纳入研究，大豆相关饮食暴露与乳腺癌发病率降低、死亡率降低或预后营养谱改善相关。值得注意的是，Ho等人的全文证据提示非单调关联，最有利的预后关联见于中等而非最高大豆异黄酮摄入水平。
讨论
本综述发现大豆消费与有利乳腺癌结局一致相关，包括较低疾病发病率、降低死亡率和更有利的生存相关营养谱。预后获益出现在中等习惯性大豆食品摄入而非显著更高水平。然而，这一获益源自全大豆食品消费而非分离异黄酮摄入。传统饮食中典型摄入的异黄酮浓度较低的大豆食品表现为保护性，这一区分警示不应将观察到的关联解读为异黄酮的简单线性或阈值剂量反应。
纳入24项观察性研究的汇总分析报告最高与最低饮食大豆/异黄酮摄入比较的合并比值比为0.71，提示显著负相关。在习惯性大豆消费极低的人群中观察到的关联一致性较低，可能反映对复杂大豆食品基质暴露不足而非异黄酮剂量的独特阈值。这些发现共同表明，整体大豆食品消费可能是比分离异黄酮摄入更具生物学和临床相关性的暴露。
机制上，大豆是金雀异黄酮和大豆苷元最丰富的饮食来源，这些化合物与17β-雌二醇结构相似但优先亲和ERβ。金雀异黄酮可能通过抑制酪氨酸激酶信号、下调NF-κB炎症通路、抑制血管生成、诱导凋亡和调节芳香化酶活性来抑制乳腺癌增殖。然而，这些抗增殖效应在测试浓度高端最为明显。ERβ介导的抗增殖和分化促进信号可能反映选择性雌激素受体调节而非直接雌激素激动作用。
阈值样模式进一步得到异黄酮暴露与乳腺上皮细胞行为之间非线性双相剂量反应关系的支持。体外研究反复证明金雀异黄酮根据浓度发挥相反效应。在低生理可达浓度下，金雀异黄酮可作为部分雌激素激动剂弱刺激ERα介导增殖；而在较高浓度下，金雀异黄酮通过ERβ主导信号、酪氨酸激酶抑制、拓扑异构酶II干扰和凋亡诱导抑制增殖。这一双相体外模式在体内得到镜像。在雌激素耗竭的卵巢切除小鼠模型中，分离高剂量饮食金雀异黄酮刺激肿瘤生长；而生理性中等全食物大豆暴露与肿瘤刺激无关，并一致与改善预后结局相关。
临床前异种移植发现与人类流行病学证据之间的明显差异现被理解为反映绝对剂量、异黄酮形式、受体占据环境和暴露持续时间与模式的差异。将这一机制框架转化至人群水平，中等摄入范围可能代表ERβ主导抗增殖促凋亡信号相对于任何竞争性ERα介导增殖刺激最大化的暴露区域。这一双相框架为中等持续食物来源大豆异黄酮摄入而非极低或极高暴露与最有利结局一致相关提供了生物学上连贯的解释。
肿瘤亚型间差异关联的机制通路关系仍未完全理解。一项研究观察到蔬菜-水果-大豆饮食模式与ER阴性和ER/PR阴性亚型乳腺癌风险降低关联更强，而另一项研究报告中等大豆异黄酮摄入在三阴性和ER阴性乳腺癌女性中预后结局更有利。由于ER阴性肿瘤大多缺乏经典ERα表达，其一般不通过经典雌激素受体通路响应雌激素信号。当异黄酮暴露从更广泛大豆食品基质中分离并在生理饮食或补充剂量下时，发现与全大豆食品摄入观察结果不同。在大型法国前瞻性队列中，当前使用分离大豆异黄酮补充剂与ER阴性乳腺癌风险显著增加相关，与ER阳性疾病风险适度降低形成对比。这一分歧提示全大豆食品或饮食模式摄入在ER阴性肿瘤中观察到的保护关联不能归因于异黄酮特异性，可能反映其他大豆成分或未被分离补充剂形式异黄酮捕获的人群和剂量特异性因素。
临床相关的是，植物雌激素大豆是否会恶化激素敏感乳腺肿瘤的长期争议。当代随机证据显示大豆异黄酮不显著增加子宫内膜厚度、循环雌二醇或其他临床意义雌激素标志物，提示大豆行为不同于内源性雌激素。因此，中等饮食大豆必然刺激雌激素驱动肿瘤复发的担忧不受当前人类证据支持。
在Ho等人的研究中，接受他莫昔芬治疗且中等大豆异黄酮摄入的女性显示更有利死亡结局。然而，这些观察性发现不应被解读为大豆异黄酮与他莫昔芬协同相互作用的证据。现有证据提示中等大豆异黄酮消费不太可能损害他莫昔芬疗效，并可能在接受激素治疗的乳腺癌幸存者中提供额外预后获益。
大豆食品变异也影响研究结果差异。队列研究将大豆食品分为发酵和非发酵以评估各组生物学效应差异。发酵过程可将异黄酮转化为更易吸收的苷元形式，从而与非发酵大豆食品产生不同生物学效应。即使不同加工商业大豆产品的总异黄酮含量大致相似，这一情况也可能发生，提示预防效应可能不完全受异黄酮含量单独影响，其他加工过程中改变的大豆成分可能促进保护效应，或常规测量的总异黄酮含量未完全捕获生物学相关暴露。
相比之下，西方人群主要从木脂素、谷物纤维、浆果、种子和仅偶尔低剂量大豆添加剂中获取植物雌激素摄入。白种人队列中大豆异黄酮摄入平均约2.2毫克/天，远低于与香港幸存者生存获益相关的约9毫克/天。因此，西方较弱或无效关联可能部分反映生物学有效大豆暴露不足而非植物雌激素潜力缺失。由于低大豆和低异黄酮摄入在西方队列中不可分离，全大豆本身具有保护性且该获益在高、基质独立异黄酮浓度下被削弱的可能性仍然存在。
近期国际综述确认大豆保护信号在亚洲数据集中远较西方一致。大豆异黄酮与乳腺癌的负相关在亚洲女性中最强，在低大豆西方队列中较不稳定，强调文化饮食背景修饰大豆效应可检测性。习惯性大豆消费者与西方间歇性消费者不仅在摄入量上根本不同，还在食品制备、肠道微生物适应和终身内分泌暴露方面不同。
与中东和非洲人群比较时，区别更为明显。中东饮食主要通过扁豆、鹰嘴豆、芝麻和含亚麻食品提供植物雌激素，木脂素和香豆雌酚类化合物比大豆异黄酮更丰富。尽管这些食品有助于更广泛的抗炎植物性饮食模式，该地区当代流行病学研究未显示大豆中心亚洲研究中观察到的重复乳腺癌特异性生存信号。非洲人群通常依赖本土豆类、高粱、小米和豆类，习惯性大豆消费有限且乳腺癌营养前瞻性数据非常稀少。因此，其他植物雌激素亚类可能有助于一般代谢韧性，但尚未产生与大豆异黄酮同样直接、重复和结局特异性的流行病学证据。
尽管各研究饮食评估方法存在异质性，大豆异黄酮摄入与乳腺癌风险之间的保护关联总体一致。大多数纳入研究使用食物频率问卷评估大豆摄入，少数使用三日食物记录。虽然食物频率问卷广泛用于营养流行病学，该方法易受回忆偏倚和自我报告数据固有误差影响。更重要的误差来源可能不在问卷程序本身，而在用于将报告摄入转化为毫克估计的异黄酮含量数据库：源自商业加工大豆的数据库在应用于主要消费家庭制备大豆的人群时可能高估暴露，传统制备方法可将异黄酮含量相对于商业等价物降低约2.6至20倍。这并不削弱传统大豆消费观察到的保护关联，但限制了跨研究绝对摄入估计的精确性。相反，三日食物记录方法可通过实时记录提供更高准确性，但可能未完全反映习惯性长期摄入模式。大豆摄入量化变异进一步限制研究间一致性。
综合而言，本综述提示大豆异黄酮目前仍是植物雌激素亚类中乳腺癌风险降低和进展相关获益当代证据最连贯者。更重要的是，这使综述超越"大豆有益"的简单结论，走向更具临床信息量的解读，即诊断前和诊断后短期内中等持续大豆摄入可能与最有利乳腺癌进展结局相关，特别是在激素和临床脆弱亚组中。
局限性
多项局限性值得考虑。首先，仅六项发表于2021年至2025年的研究符合纳入标准。2020至2026年纳入窗口虽旨在反映当前临床分类标准，但遗漏了有影响力的早期队列，可能引入与发表时间相关的选择偏倚并限制对长期趋势的洞察。其次，研究在设计、结局和暴露分类方面差异显著，排除正式荟萃分析，不一致暴露分类进一步限制叙述合成可靠性。第三，东亚和东南亚人群占主导，其大豆摄入远超西方、中东或非洲人群，限制普遍性。第四，未评估雌马酚产生者状态，亚洲队列中较强保护效应可能部分反映较高雌马酚产生者流行率而非单纯异黄酮暴露。第五，异黄酮摄入量化不均。第六，无研究涉及环境内分泌干扰物暴露或区分家庭制备与商业大豆。第七，无研究调整绿茶、omega-3和饮食AGEs等东亚饮食常见且独立与乳腺癌风险相关的混杂因素。最后，无研究直接比较大豆与其他植物雌激素，比较依赖外部证据，不一致摄入评估和可能发表偏倚可能进一步削弱一致性。然而，这些局限性不否定大豆仍是乳腺癌风险降低和生存改善方面最一致支持食品的总体趋势。
结论
本综述提示大豆是与乳腺癌风险和进展相关结局流行病学证据最一致的植物雌激素来源。在六项纳入研究中，较高习惯性大豆或估计大豆异黄酮摄入与较低乳腺癌发病率、降低死亡率和更有利生存相关谱相关。与西方、中东和非洲人群常见摄入的其他植物雌激素相比，大豆异黄酮在乳腺癌特异性结局方面表现出更清晰且更具可重复性的流行病学关联。这一保护关联反映全大豆食品或饮食模式摄入而非分离异黄酮暴露，这一区分在将这些发现转化为饮食指导时具有相关性。这些潜在获益更可能与大豆作为全食物消费相关，其含有异黄酮以及蛋白质、纤维、皂苷和其他生物活性化合物，而非补充剂中的分离异黄酮。相反，分离异黄酮未一致显示相同保护效应，并可能在某些剂量下刺激雌激素敏感乳腺癌细胞生长。因此，以苷元当量术语表达和监测的中等长期大豆消费可被视为乳腺癌风险女性和乳腺癌幸存者的支持性饮食方法。然而，需要采用标准化异黄酮量化方法的进一步前瞻性研究。
