《Food and Chemical Toxicology》：Association between mixed per- and polyfluoroalkyl substance exposure and thyroid hormone levels in the general population of Shandong, China
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摘要全氟和多氟烷基物质（PFAS）已被认为是内分泌干扰物；然而，关于PFAS混合物效应、暴露阈值以及在中国人群中甲状腺干扰机制的证据仍然有限。在这项横断面研究中，我们对山东165名成年人使用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）定量分析了22种血清PFAS同系物
摘要
全氟和多氟烷基物质（PFAS）已被认为是内分泌干扰物；然而，关于PFAS混合物效应、暴露阈值以及在中国人群中甲状腺干扰机制的证据仍然有限。在这项横断面研究中，我们对山东165名成年人使用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）定量分析了22种血清PFAS同系物。采用多变量线性回归和贝叶斯核机器回归（BKMR）评估单体及混合物与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）的关联。通过基准剂量（BMD）建模、网络毒理学和分子对接研究确定暴露阈值和潜在机制。结果发现，11种PFAS同系物与FT3呈正相关，而HFPO-DA呈负相关；5种同系物与FT4呈正相关，而PFPeS与TSH呈负相关。PFAS混合物与FT3和FT4呈正向暴露-反应关系，与TSH呈负向关系。PFOS是FT3混合物效应的重要贡献因素（PIP = 0.543）。PFOS的BMDL10为5.37 ng/mL，73.3%的参与者超过此阈值。网络毒理学和分子对接表明，PFOS可能通过PI3K-Akt和MAPK信号通路与甲状腺激素改变相关。本研究为PFAS混合物诱导的甲状腺干扰和PFOS风险评估提供了具有人群特异性的证据。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成有机氟化合物，广泛应用于纺织品、电子器件、灭火泡沫和各类消费品（Figuière等，2025；Sunderland等，2019）。由于其环境持久性和全球普遍性，PFAS几乎可在所有人体的血液样本中被检出，约98%的美国成年人被报道存在微量生物蓄积（Calafat等，2007）。人体暴露主要通过膳食摄入、皮肤吸收和吸入途径。越来越多的流行病学和毒理学证据一致表明，PFAS暴露与多种不良健康结局相关，包括甲状腺激素稳态紊乱、血脂异常、肝脂肪变性和心脏代谢障碍（Coperchini等，2020；Du等，2024；Hussey等，2025；Roth等，2021；van Gerwen等，2023）。甲状腺作为代谢调节和全身发育的关键器官，被认为是PFAS毒性的主要靶器官。
甲状腺激素，主要为三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4），调控能量代谢、神经发育和心血管功能（Sapin & Schlienger，2003）。T4是主要分泌产物，作为更具生物活性的T3的前体在体内循环，其游离部分（FT3和FT4）代表具有生理活性的部分。垂体来源的促甲状腺激素（TSH）通过下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的负反馈机制调节甲状腺激素的合成与释放，是甲状腺功能是重要指标（Wang等，2024）。这种高度调节的稳态轴的干扰可导致甲亢、甲减或外周激素抵抗，从而引发严重的多系统病理后果。越来越多的证据表明，PFAS可能通过多种生物过程干扰甲状腺激素稳态，包括干扰甲状腺激素的合成和分泌、改变激素转运和代谢，以及调节甲状腺激素相关信号。特别是，已有报道PFAS可与甲状腺激素转运蛋白相互作用，可能影响循环甲状腺激素的分布和生物利用度（Ren等，2016）。此外，包括PFOS在内的多种全氟烷基物质显示可与甲状腺激素受体发生潜在相互作用，提示受体介导的信号转导可能是PFAS甲状腺干扰的另一个机制（Ren等，2015）。实验证据还表明，PFAS暴露可能干扰甲状腺激素合成，进一步支持了PFAS可在甲状腺内分泌系统的多个水平扰乱甲状腺功能的可能性（Bali等，2024）。重要的是，这些潜在机制可能促成PFAS暴露流行病学研究中观察到的循环FT3、FT4和TSH浓度的改变（Lewis等，2015；Xing等，2024）。
鉴于这些公认的健康风险，PFAS诱导的甲状腺干扰构成一项紧迫的公共卫生优先事项，特别是在重度污染地区尤其突出。PFAS已渗入全球饮用水和食品供应链，对当地人群构成日益严峻的威胁（Hoponick Redmon等，2025；Wang等，2020）。作为中国的工业大省，山东因其集中的制造业活动而面临严峻的环境和人体暴露挑战（Liu等，2022；Sha等，2025）。然而，关于混合PFAS暴露对甲状腺激素稳态联合效应的人群证据仍然有限，中国居民甲状腺干扰的定量剂量-反应关系和人群特异性暴露阈值仍有待阐明。除了对甲状腺激素合成、转运和受体信号的潜在直接作用外，PFAS还可能通过炎症反应间接影响甲状腺激素稳态。越来越多的证据表明，PFAS暴露可以调节炎症信号和细胞因子产生，而IL-6、TNF-α和IL-1β等炎症介质已被认为与甲状腺功能异常有关（Bali等，2024；Barton等，2022；Nian等，2022）。因此，炎症可能是连接PFAS暴露与甲状腺激素失调的另一条生物通路。为弥补这些研究空白，我们在山东省开展了一项横断面调查，测量22种PFAS同系物的血清水平，以系统表征它们与甲状腺激素指标之间的关联。我们进一步采用BMD建模推导出甲状腺干扰的经验暴露阈值，并结合网络毒理学与分子对接探索其潜在分子机制。我们的研究结果有望提供亟需的人群特异性证据，以支持针对性的风险管理策略以及基于科学的PFAS暴露预防标准的制定。
章节片段
研究人群与设计
本横断面研究于2023年11月至2024年5月在山东第一医科大学附属省立医院（山东省千佛山医院）开展。研究参与者从在该院接受常规健康体检的成年人中招募。研究期间，最初筛查200人是否符合纳入标准，并邀请其参与本研究。参与为自愿行为，所有参与者均签署书面知情同意书。
研究参与者特征
在最初筛查的200人中，35人因符合预设的排除标准而被剔除，最终纳入分析的人数为165人。排除原因包括甲状腺功能异常史、严重系统性疾病、使用激素相关药物、职业性PFAS暴露以及资料不完整。其人口学特征（性别、年龄、体质指数[BMI]、吸烟状况、饮酒情况、受教育程度）以及甲状腺
讨论
由于长期的工业和消费应用，PFAS在全球范围内被普遍检出于人群体内，其强生物蓄积潜力对人类健康构成持续威胁，包括对胎儿发育的不利影响和慢性病的诱发（Awad等，2011；Lindell等，2025；Wu等，2025）。作为典型的PFAS同系物，PFOS在毒理学和流行病学研究中均被报道与多种不良健康结局相关（Lindell等，
结论
本研究提供了混合PFAS暴露与甲状腺激素水平之间线性关联的人群证据。PFOS被确定为所观察到的混合物关联的重要贡献因素，其估算的BMDL10为5.37 ng/mL。在机制层面，网络毒理学和分子对接分析提示PFOS可能与INS、ALB、IL-6、IL-1β、TNF和IFNG等多个关键蛋白存在相互作用，而PI3K-Akt和MAPK信号
基金资助
本研究得到国家自然科学基金（项目编号：82500013，82504377）、中国博士后科学基金（项目编号：2024M751894）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2024QH518，ZR2025QC896）、山东省医疗卫生科技发展计划（项目编号：202512011298）以及山东省高校青年创新团队发展计划（项目编号：
CRediT作者贡献声明
赵学珍：撰写——初稿、形式化分析、数据管理。赵钟旭：撰写——初稿、方法学。王淑婷：撰写——初稿、形式化分析、数据管理。宫小寒：撰写——初稿、方法学。刘心宇：撰写——初稿、方法学。许智良：撰写——初稿、方法学。陈韩翔：撰写——审阅与编辑、方法学。史志雄：撰写——审阅与编辑、验证。 Shan明佳：撰写——初稿。
伦理声明
本研究已获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者的隐私权得到了尊重。
本研究涉及器官或组织供体。本研究包含人体生物材料，供体、其近亲或法定代表已同意将材料用于本研究及文章发表。本研究使用的样本并非来源于被处决者。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能对本研究中报道的工作产生影响的。
数据可用性
本研究产生的数据集可应合理请求向通讯作者获取。
利益冲突声明
? 作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能对本研究中报道的工作产生影响的。
致谢
作者衷心感谢国家自然科学基金（项目编号：82500013和82504377）、中国博士后科学基金（项目编号：2024M751894）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2024QH518和ZR2025QC896）、山东省医学健康科学与技术发展计划（项目编号：202512011298）、山东省高校青年创新团队发展计划
王淑婷|赵学珍|赵钟旭|许智良|宫小寒|刘心宇|Shan明佳|周子鑫|陈韩翔|史志雄
