《Food and Chemical Toxicology》：Strategic Application of New Approach Methodologies (NAMs) in Fragrance Ingredient Safety Assessment: Integration of
In Vitro,
In Silico, and Exposure-Based Approaches in RIFM Evaluations
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摘要新途径方法学（NAMs）正在通过提供具有人体相关性、非动物的危害识别、暴露评估和安全评估方法，转变毒理学风险评估。本文概述了香料材料研究所（RIFM）的新途径方法学研究计划，并描述了体外（in vitro）、计算机模拟（in silico）和化学体系内（in chemic
摘要
新途径方法学（NAMs）正在通过提供具有人体相关性、非动物的危害识别、暴露评估和安全评估方法，转变毒理学风险评估。本文概述了香料材料研究所（RIFM）的新途径方法学研究计划，并描述了体外（in vitro）、计算机模拟（in silico）和化学体系内（in chemico）方法如何与暴露模型、类比框架和证据权重方法整合，以支持香料成分安全评估。我们描述了 NAMs 在关键毒理学终点上的战略性应用，并说明了这些方法如何有助于起点推导、机制理解、暴露主导的风险评估和监管决策。本文还讨论了个别 NAMs 的科学成熟度和目的适用性，强调了它们在支持下一代风险评估和推进监管一致性方面的作用。自 2015 年 RIFM 标准文件发布及后续 RIFM 研究举措以来取得的进展进行了总结，展示了基于 NAM 的安全评估框架的演变。
总之，这些努力说明了 RIFM 如何将新途径方法学纳入香料安全评估，以增强人体相关性，增强科学信心，并支持向动物替代毒理学和现代风险评估的持续过渡。
引言
新途径方法学（NAMs）在毒理学中越来越多地被用作具有人体相关性和环境非动物的危害识别和基于暴露的风险评估方法。虽然“NAMs"一词通常与动物测试替代品相关，但其定义并非总是始终如一地应用，且术语在不同组织和监管背景下可能有所不同。因此，澄清香料材料研究所（RIFM）所使用的定义非常重要。
RIFM 将 NAMs 定义为提供香料安全评估信息的非动物方法和途径，包括体外（in vitro）分析、计算机模拟（in silico）模型、化学体系内（in chemico）分析以及测试与评估综合方法（IATA）。RIFM 的 NAMs 战略强调人体相关性、透明度和监管可信度，并旨在替代、减少和优化动物使用，同时保持保守的消费者保护。
RIFM 的 NAMs 活动通常分为两类：研究和安全评估。当发现特定的知识差距或需求时，将启动针对性的研究计划，以生成可转化为并在安全评估框架内应用的数据。以此方式，RIFM 的 NAMs 研究本质上是由应用驱动的，旨在支持实际决策。
RIFM 的 NAMs 战略以其使命、愿景和运营原则为基础，指导香料成分安全的评估。该战略围绕两个主要目标组织。第一个目标侧重于通过克服传统方法的局限性，通过验证和优化 NAMs 提高终点评估的可靠性，整合暴露主导的决策，并优先选择 NAMs 能够最快速可靠地替代动物测试的终点，从而推进风险评估。第二个目标是监管准备，旨在生成目的适用的证据以支持 NAMs 的监管接受，尽可能使方法与经济合作与发展组织（OECD）指南和既定的决策框架保持一致，并为新兴监管期望做好准备。
这些目标由几项核心运营原则支持，这些原则也指导 NAM 的开发和实施：(1) 强调具有人体相关性的生物学；(2) 将终点逐个整合到 RIFM 标准决策树中以进行安全评估（手稿已提交）；(3) 严格的证据权重（WoE）文档记录；(4) 使用 Creme RIFM 总暴露模型和 RIFM 环境框架进行暴露优先决策（Comiskey et al., 2015, 2017; Lapczynski et al., 2025; Lee, Smith, et al., 2026; Sadekar et al., 2026）；以及 (5) 在适当的情况下，优先采用由机制 NAM 数据支持的类比方法。
在本概述中，我们描述了 NAMs 如何跨安全评估终点进行整合，并强调了非动物体外（in vitro）方法，如类比和基于暴露的方法，这些方法已大大减少或消除了对动物测试的需求，并作为现代香料安全评估的基础组成部分。
章节片段
皮肤致敏性
皮肤致敏性是 NAMs 开发最广泛并整合到安全评估中的毒理学终点之一。该领域早期采用 NAMs 得益于定义明确的不良结局通路的可用性，该通路描述了皮肤致敏性的机制进展（OECD, 2014）。
NAMs 现在用于皮肤致敏性安全评估过程的各个方面，包括危害识别、效价评估和起点（PoD）
数据亮点
RIFM 维护着全球最大的香料和风味安全信息数据库，并自 1980 年以来持续整理和更新这些数据。通过结合专家科学评估与先进的数据集成和计算工具，RIFM 利用其内部数据库和来自全球各种开放获取来源的数据，生成新策略以随着时间推移加强香料安全评估。特别是，类比方法学的进步和
结论
NAMs 正积极整合到 RIFM 安全评估框架中，与已发表的 RIFM 标准保持一致（Api et al., 2015; Api et al., 2026）。在该框架内，NAMs 被整合到第 2 步，其中使用计算机模拟（in silico）、体外（in vitro）和类比方法来解决危害识别和效价评估，并在第 4 步应用，在科学上适当的情况下用于替代传统体内（in vivo）随访研究。使用 Creme RIFM 总暴露
CRediT 作者贡献声明
Yax Thakkar: 写作 – 审阅与编辑。 Mark Cronin: 写作 – 审阅与编辑。 Samantha Crotty: 写作 – 审阅与编辑。 Faiz Siddiqi: 写作 – 审阅与编辑。 Mary Ann Cancellieri: 写作 – 审阅与编辑。 Gary Sullivan: 写作 – 审阅与编辑。 Olive Chon: 写作 – 审阅与编辑。 Maria Dagli: 写作 – 审阅与编辑。 Wolfgang Dekant: 写作 – 审阅与编辑。 Jake Muldoon: 写作 – 审阅与编辑。 Trevor Penning: 写作 – 审阅与编辑。 Nikaeta Sadekar: 写作
未引用参考文献
测试编号 249；测试编号 305；测试编号 319A；测试编号 319B。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本论文中报告的工作。
I. Lee|A.M. Api|A. Bartlett|D. Belsito|D. Botelho|M. Bruze|A. Bryant-Friedrich|G.A. Burton|M.A. Cancellieri|H. Chon|M. Cronin|S. Crotty|M.L. Dagli|W. Dekant|C. Deodhar|K. Farrell|A.D. Fryer|M.A. Guttenberg|L. Jones|K. Joshi|Y. Thakkar
