《Food Bioscience》：Targeted Replenishment of Depleted Gut Commensals Alleviates Pyrotinib-Induced Diarrhea
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•吡罗替尼诱导的腹泻部分依赖于肠道菌群失调。•吡罗替尼显著耗竭肠道短链脂肪酸（SCFA）产生的菌属，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和粪染黄杆菌（Bacteroides stercoris）。•补充普拉梭菌和粪染黄杆菌可有效缓解吡罗替尼相
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吡罗替尼诱导的腹泻部分依赖于肠道菌群失调。
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吡罗替尼显著耗竭肠道短链脂肪酸（SCFA）产生的菌属，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和粪染黄杆菌（Bacteroides stercoris）。
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补充普拉梭菌和粪染黄杆菌可有效缓解吡罗替尼相关腹泻。
引言
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为口服小分子靶向治疗药物，在癌症患者中显示出显著的临床疗效，尤其是在HER2阳性乳腺癌患者中（Jiao等人，2018；Zheng等人，2023；Zhong等人，2021）。其中，吡罗替尼是一种不可逆的全HER抑制剂，可带来显著的生存获益（Blair，2018；Qi等人，2023；Wang等人，2021；Xu等人，2021；Yang等人，2021；Zhou等人，2020）。然而，其临床应用受到胃肠道毒性的严重限制，腹泻发生率高达95%，其中约40%为3级或更高级别的严重腹泻（Association，2019；Xu等人，2021）。目前临床管理主要依赖于非特异性止泻剂，如洛哌丁胺（易蒙停）；然而，这些药物的疗效有限，且经常引发继发性便秘。因此，建立靶向且高效的干预策略，特别是通过联合TKI治疗的协同给药方式，仍然至关重要。
目前，越来越多的证据表明，肠道菌群在维持肠道健康方面起着关键作用（Ianiro等人，2020）。利用营养因子——如生物活性膳食纤维、天然功能性成分和生物发酵底物——调节肠道微生态，已证明微生态干预在保护肠道免受损伤方面具有可行性（Abdel-Rauf等人，2025；Lin等人，2025；Maqsood等人，2025；Shen等人，2024）。新兴研究表明，TKI给药显著改变了肠道微生物群落的结构组成（Pal等人，2015）。例如，拉帕替尼治疗会导致动物模型中明显的肠道菌群扰动，这种结构失调进一步加剧了腹泻表型（Liu等人，2019；Mayo等人，2020；Pal等人，2015；Vernocchi等人，2018）。然而，在应对特定药物诱导的胃肠道毒性时，由于病因异质性高且缺乏靶向特异性，经验性补充传统益生菌或多菌株制剂往往证明无效。一项针对接受达可替尼治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究显示，常规给予多菌株益生菌VSL#3未能有效缓解腹泻症状（Lacouture等人，2016）。这一结果凸显了通用型传统益生菌不太适合复杂且特定的病理微环境。因此，亟需发现和系统表征新型疾病适应性下一代益生菌（NGPs）（Chang等人，2019）。
NGPs是定植于肠道生态系统的特定微生物菌株，在维持人类健康和介导多种对宿主有益的生理功能方面起着关键作用；目前，它们被视为活体生物治疗产品（LBPs）以及功能性食品或膳食补充剂（Gérard等人，2007；Yasueda等人，2016）。以往研究主要依赖于对临床队列的无偏多组学筛选，以比较健康状态与疾病状态的微生物图谱，成功确定了在特定病理条件下被特异性耗竭的核心功能菌株。例如，Guo等人将宏基因组测序与机器学习模型相结合，筛选和鉴定健康对照与溃疡性结肠炎患者之间的差异肠道微生物，证明对这些菌株的靶向补充有效改善了结肠炎症（Guo等人，2024）。这种生物信息学驱动的差异化菌株筛选后接靶向补充的框架已被证明是缓解特定肠道损伤的有效策略。然而，暴露于吡罗替尼等TKI时，哪些核心NGPs会发生特异性耗竭，仍不清楚。
因此，本研究旨在阐明肠道菌群失调在吡罗替尼诱导的腹泻中的关键作用，通过多组学筛选确定相关的核心功能菌株，并评估其作为联合协同干预策略的治疗效果。具体而言，通过结合体外人粪便-药物共发酵模型和无菌（GF）大鼠的粪便菌群移植（FMT），我们首先确立了肠道菌群失调是吡罗替尼诱导腹泻的关键促成因素。接下来，通过整合体外共发酵模型与多组学关联分析，我们精确确定了被药物显著扰动的特定细菌种类和代谢特征。我们使用跨队列宏基因组分析验证了这一核心微生物耗竭特征在临床腹泻情况中的普遍性。最后，在体内大鼠腹泻模型中，我们对这些核心菌株实施了靶向联合补充，系统验证了其逆转腹泻表型的能力。综合以上，本研究建立了"菌群失调介导–核心菌株筛选–靶向协同干预"的综合框架，为缓解TKI相关胃肠道毒性提供了可靠的实验证据和可转化的策略。
章节摘要
实验资源
吡罗替尼（6124230401cs）由江苏恒瑞医药有限公司提供。阿拉伯胶（Adamas-Beta Co., Ltd.）。活性炭粉（国药化学试剂有限公司）。万古霉素、甲硝唑和新霉素（Sangon Biotech Co., Ltd.）。甲醇。组织固定剂（武汉三言生物科技股份有限公司）。
本研究使用的普拉梭菌（CCFM1205）和粪染黄杆菌（CCFM1556）菌株来自江南大学食品微生物学菌种保藏中心。
TKI暴露所改变的肠道菌群导致无菌大鼠腹泻表型
为证明TKI诱导的肠道菌群失调是腹泻的直接驱动因素而非继发性结果，我们在GF大鼠中建立了一种包含两种互补验证系统的FMT模型（图1A）。第一种涉及移植体外药物-微生物共发酵产物，以排除宿主混杂因素（Aranda-Díaz等人，2022），并将药物暴露后的微生物与腹泻表型直接关联。第二种纳入了收集的粪便标本……
讨论
吡罗替尼是一种一线肿瘤靶向治疗药物，常引起严重腹泻，导致减量甚至停药。目前，其胃肠道毒性的潜在病理机制尚不清楚，且在患者中的直接临床研究有限。本研究旨在阐明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诱导的肠道菌群失调是触发腹泻的关键因素，从而为开发……提供理论依据。
结论
本研究表明，吡罗替尼诱导的腹泻由肠道菌群失调驱动，其特征是核心下一代益生菌（NGPs）即普拉梭菌和粪染黄杆菌的特异性耗竭。通过联合协同干预策略靶向补充这些菌株，可有效逆转腹泻表型，从而为癌症治疗中的精准微生态干预提供机制依据。未来……
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能被认为影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
CRediT作者贡献声明
田培军：方法学。李璇：形式分析。陈一鸣：监督指导。翟七笑：数据整理。张城城：调查研究。陈伟：形式分析。沈培培：概念构思。赵建新：方法学。丁浩：写作–审阅与编辑，写作–初稿，可视化，验证，监督指导，软件，资源，项目管理，方法学，调查研究，形式分析，数据整理，概念构思。田凤伟：形式分析。吕小梅：……
未引用文献
al, S. Y. N. S. S. M. e, 2005; Jiang et al., 2025; Zhang et al., 2023.
伦理声明
所有参与者或其法定代理人均已书面同意参与本研究并发表文章。参与者的隐私权得到了保护。
本研究在研究进行地的相关法律、法规框架和指导方针下开展。本研究已获得江南大学附属医院的医学伦理委员会批准；孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准……
数据可用性
本研究的测序数据可在NCBI序列读取档案数据库中获取（登录号：PRJNA1484580）。
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能被认为影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到中国国家重点研发计划 [No. 2025YFF1107800]、国家自然科学基金 [No. 32572589]的资助，并得到江苏省科技计划专项资金BM2022019和中央高校基本科研业务费JUSRP202607003的支持；超级计算设施由西安计算中心和生物技术学院高性能计算平台提供，
丁浩|沈培培|张城城|陈一鸣|李璇|田培军|王刚|崔树茂|卢文伟|杨波|吕小梅|田凤伟|赵建新|陈伟|翟七笑
