《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Social isolation, loneliness and Subsequently Developing Risk for Autoimmune Diseases: A prospective study from UK Biobank
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摘要
背景：社会隔离和孤独感可能与神经内分泌及炎症性改变有关，但其与自身免疫性疾病的前瞻性关联仍不明确。研究人员评估了这些关联及其与遗传易感性的联合风险模式。
方法：这项前瞻性研究纳入了454,529名基线时未患19种自身免疫性疾病中任何一种的UK Bioba
摘要
背景：社会隔离和孤独感可能与神经内分泌及炎症性改变有关，但其与自身免疫性疾病的前瞻性关联仍不明确。研究人员评估了这些关联及其与遗传易感性的联合风险模式。
方法：这项前瞻性研究纳入了454,529名基线时未患19种自身免疫性疾病中任何一种的UK Biobank参与者。社会隔离水平通过基于社会接触、社会活动参与和居住状况的三项评分进行评估；参与者被分为最低隔离、中度隔离和最高隔离组。孤独感水平通过基于感到孤独和倾诉能力的两项评分进行评估；参与者被分为孤独组和非孤独组。结局包括总体自身免疫性疾病（19种疾病的复合终点）以及每种疾病单独分析。采用Cox模型估计关联，并包括与结局匹配的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）分析。
结果：在中位随访13.2年期间，39,101名参与者发生了自身免疫性疾病。与最低隔离组相比，中度隔离组和最高隔离组的风险比（hazard ratio, HR）分别为1.07（95% CI 1.05–1.09）和1.15（95% CI 1.11–1.19）。孤独参与者的风险高于非孤独参与者（HR 1.19，95% CI 1.14–1.24）。联合分析显示，不良社会暴露和高PRS与较高风险相关，而经FDR校正的分析为总体自身免疫性疾病提供了有限的PRS水平交互作用证据。
结论：社会隔离和孤独感与自身免疫性疾病风险适度升高相关，但尚不能得出因果或人群层面解释。
论文解读：社会隔离、孤独感与自身免疫性疾病发病风险的前瞻性关联
一、研究背景与目的
社会隔离（social isolation）指客观缺乏社会关系和互动，孤独感（loneliness）则是个体主观上感到孤单或与他人脱节的状态，二者是相互关联但又有区别的心理社会应激源。世界卫生组织已将孤独和社会隔离视为全球公共卫生挑战，此前研究表明它们与全因死亡率、心血管疾病、代谢性疾病和认知衰退风险增加相关。心理神经免疫学证据提示，社会隔离和孤独感可能伴随应激相关神经内分泌活动和免疫调节的改变，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感神经系统信号以及炎症过程的变化。基因表达研究还发现，孤独和其他慢性社会逆境与保守性转录反应（conserved transcriptional response to adversity, CTRA）相关，表现为循环免疫细胞中促炎基因表达相对升高、抗病毒反应相关基因表达降低。这些机制可能为理解社会逆境与健康结局的关联提供生物学合理性。
自身免疫性疾病源于免疫自我耐受丧失，导致组织炎症和器官损伤，影响全球约10%人口，发病率和患病率分别以每年约19%和12%的速度增长。遗传易感性在其发病中具有重要作用，而环境及心理社会因素可能通过失调的免疫-炎症通路参与疾病发生发展。然而，现有证据存在关键空白：第一，直接前瞻性证据有限且不一致；第二，尚不清楚这些关联是否随遗传易感水平而异，而这一问题对于识别潜在易感亚群至关重要。
为此，研究人员利用大型前瞻性UK Biobank队列，聚焦19种常见的自身免疫或免疫介导性疾病，旨在评估社会隔离和孤独感与总体自身免疫性疾病及19种个体疾病的独立和联合关联，并考察与遗传易感性（以多基因风险评分表征）的联合风险模式。
二、研究方法概要
该研究数据来源于英国UK Biobank前瞻性队列。研究最终纳入454,529名基线时未患所研究任一自身免疫性疾病的参与者（基线数据采集于2006—2010年，年龄38–73岁）。社会隔离通过三项评分（亲友接触频率、每周至少一次社会活动参与、是否独居）评估，并分为最低隔离、中度隔离和最高隔离三组；孤独感通过两项评分（是否常感到孤独、能否向亲近的人倾诉）评估，并分为孤独组和非孤独组。结局定义为总体自身免疫性疾病（19种疾病的复合终点），同时逐一分析19种具体疾病。采用多变量调整的Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），并构建与结局匹配的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）用于遗传易感性分析。模型1调整年龄、性别、种族；模型2进一步调整社会经济、生活方式和评估相关因素；模型3再额外调整基线合并症和遗传相关因素（包括基因型测量批次和前10个遗传主成分）。敏感性分析包括排除前两年事件、完整协变量分析、竞争风险模型、相互调整以及比例风险假设检验等。
三、主要研究结果
1. 基线特征：最终分析纳入454,529名参与者，其中54.5%为女性，中位年龄58.0岁。最高隔离组占9.0%（41,013人），孤独组占4.7%（21,500人）。与社会隔离程度较低者相比，中度及最高隔离组参与者教育水平更低、Townsend贫困指数更高、生活方式更不健康，高血压、癌症、糖尿病等基础疾病比例也更高；孤独组呈现类似特征。在平均13.2年随访期间，共有39,101名参与者（8.6%）被诊断为自身免疫性疾病。
2. 社会隔离、孤独感与自身免疫性疾病风险的独立关联：与最低隔离组相比，中度隔离组和最高隔离组发生总体自身免疫性疾病的风险分别增加6.9%（HR 1.069，95% CI 1.046–1.092）和15.3%（HR 1.153，95% CI 1.114–1.194）。孤独组相比非孤独组的风险增加18.9%（HR 1.189，95% CI 1.140–1.240）。在具体疾病中，经FDR校正后，最高隔离组与Graves病、炎症性肠病、多发性硬化、恶性贫血、类风湿关节炎和1型糖尿病的较高风险仍显着；孤独感与强直性脊柱炎、乳糜泻、Graves病、原发性胆汁性胆管炎、银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征和1型糖尿病的风险关联仍显着。
3. 社会隔离与孤独感的联合关联：以非孤独且最低隔离组为参照，联合暴露水平越高，总体自身免疫性疾病风险越高（趋势P < 0.001），其中孤独且最高隔离组的HR最高（HR 1.283，95% CI 1.184–1.391）。在19种具体病种中，FDR校正后的趋势检验显示强直性脊柱炎、乳糜泻、Graves病、炎症性肠病、多发性硬化、恶性贫血、原发性胆汁性胆管炎、银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和血管炎的风险随联合暴露水平升高而增加。
4. 多基因风险评分联合分析：连续标准化PRS每增加1个标准差与总体自身免疫性疾病及多种具体疾病的风险升高相关。与低社会隔离且低PRS组相比，高社会隔离且高PRS组总体及多种疾病风险升高；孤独且高PRS组亦呈现类似模式。然而，FDR校正后的交互分析显示，对于总体自身免疫性疾病，社会隔离或孤独感与PRS类别的交互效应均不显著。仅在部分疾病特异性结局中观察到名义或FDR校正后仍显著的交互作用（如1型糖尿病与孤独感、类风湿关节炎与孤独感）。
5. 亚组与敏感性分析：按年龄、性别、吸烟、饮酒、种族、BMI、教育程度、饮食、就业、心血管疾病和糖尿病分层后，各亚组间总体关联方向基本一致；性别相关异质性在FDR校正后不再显著。敏感性分析（排除随访前2年事件、完整协变量分析、以死亡为竞争风险、社会隔离与孤独感相互调整等）均得到与主分析一致的阳性结果。比例风险假设检验显示部分模型存在偏离，但分层和时段分析支持总体自身免疫性疾病的关联结论。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，该研究在单个大样本队列中综合评估了社会隔离和孤独感与19种自身免疫性疾病发病风险的关联，扩展了先前关于心理社会因素与免疫相关健康结局的证据。研究发现总体自身免疫性疾病风险关联幅度适度，不应被解释为个体层面的大幅风险增加或因果关系。尽管社会隔离（9.0%）和孤独感（4.7%）在该队列中较常见，但研究未估算绝对风险差或人群归因分数，因此不能确定人群层面负担。联合分析中的较大HR反映的是多个风险维度同时差异，不能单独归因于社会隔离或孤独感。机制上，应激相关神经内分泌和炎症通路（如HPA轴、交感神经活性、CTRA）可能提供生物学解释，但研究未直接测量这些指标。
研究优势包括大样本、前瞻性设计、长随访、多协变量调整、同时考察客观与主观社交维度及PRS分层。局限性包括：暴露仅基线单次自我报告、结局依赖住院记录和自报病史、缺乏纵向炎症生物标志物、PRS仅能部分反映遗传易感性、部分少见病种分层后事件数有限、观察性设计不能排除残余混杂。
结论：在这项大型前瞻性队列研究中，社会隔离和孤独感与总体自身免疫性疾病发病风险适度升高相关。基于PRS分层的分析提示不良心理社会暴露与较高遗传易感性联合时风险更高，但经FDR校正的交互分析未证实总体自身免疫性疾病的关联强度随PRS水平显著变化。社会隔离和孤独感可能是自身免疫性疾病风险的候选心理社会标志物，但效应量较小、存在残余混杂风险、增量预测价值不明确，解释其临床和人群意义需谨慎。
