帕金森病剂末现象发生相关的功能脑网络拓扑改变

《Brain Research Bulletin》：Altered functional topology related to the development of wearing-off in Parkinson’s disease

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征的神经退行性疾病，左旋多巴（levodopa）是当前最有效的对症治疗药物。然而，长期左旋多巴治疗常伴随运动并发症，其中剂末现象（wearing-off）最为常见，表现为在下一次预期左旋多巴剂量前运动/非运动症状再次出现。为探讨剂末现象发生相关的脑功能网络改变及其结构基础，研究人员招募了26例伴剂末现象的PD患者（PDWO）、26例不伴剂末现象的PD患者（PDnW）及34例性别、年龄匹配的健康对照（HC），采用多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）构建功能脑网络，计算度中心性（degree centrality, DC）、全局效率（global efficiency, Eg）和局部效率（local efficiency, Eloc），并进行了基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics, TBSS）与基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）。结果显示，剂末现象的发生与左旋多巴等效日剂量/体重（LEDD/weight）独立相关（OR=1.23 [1.00-1.50], p=0.045）。PDWO患者左侧缘上回功能DC显著低于PDnW与HC，且与统一帕金森病评定量表第四部分（UPDRS-IV）评分呈负相关。PDnW患者双侧中央前回功能DC较HC降低，且其左侧中央前回DC与每日多巴胺能药物剂量（DDT）、LEDD及LEDD/weight呈正相关，而PDWO中无此相关性。两组PD患者均表现左侧外侧枕叶皮层及右侧梭状回DC降低，以及全脑Eg、Eloc下降。三组间白质纤维束各向异性分数（fractional anisotropy, FA）等扩散指标和灰质体积均无显著差异。研究结论认为，缘上回功能障碍可能特异性地参与剂末现象的发生；中央前回左旋多巴相关可塑性的减弱可能与PD患者剂末现象的易感性有关，且脑结构在剂末现象中相对保留，功能改变可能先于结构异常。

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是以中脑黑质多巴胺能神经元选择性进行性丢失为主要病理特征的神经退行性疾病，左旋多巴（levodopa）是其最有效的对症治疗药物。然而长期左旋多巴治疗常导致运动并发症，其中剂末现象（wearing-off）最为常见，影响约40%–74%的PD患者，却常被临床低估。剂末现象的发生被认为与发病年龄、性别、病程、左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）及LEDD/体重（LEDD/weight）等因素有关，但其脑内机制尚不清楚。磁共振成像（MRI）可无创地在体测量脑结构与功能，大脑网络分析则能在系统水平揭示PD及相关并发症的拓扑改变；既往研究提示功能改变可能先于结构异常，但剂末现象相关的功能网络重构及其结构基础仍不明朗。为此，研究人员开展了一项横断面研究，旨在通过多模态MRI明确剂末现象相关的功能网络改变、结构学基础及其与临床行为的关联。

研究人员从浙江大学医学院附属第二医院招募了52例PD患者和34名性别、年龄、教育程度匹配的健康对照（healthy controls, HC）。根据9项剂末现象问卷（9-item Wearing-Off Questionnaire, WOQ-9），将PD患者分为伴剂末现象组（PDWO，n=26）和不伴剂末现象组（PDnW，n=26）。所有患者均在停药至少12小时后的关期状态接受临床评估和MRI扫描。通过静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）构建功能脑网络，计算度中心性（degree centrality, DC）、介数中心性（betweenness centrality, BC）、全局效率（global efficiency, Eg）和局部效率（local efficiency, Eloc）；同时应用基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics, TBSS）和基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）评估白质微结构和灰质体积。主要关键技术包括：使用3.0T MRI采集T1加权像、rs-fMRI和弥散张量成像数据；采用Schaefer2018皮层图谱（200个分区）联合哈佛-牛津皮层下图谱（HOA，8个分区）构建208×208功能连接矩阵，并通过GRETNA软件在加权网络中计算DC、BC、Eg、Eloc；对网络属性进行10%–50%的稀疏度阈值化并计算曲线下面积（AUC）以用于组间比较；TBSS采用PANDA工具包进行基于20条JHU白质束的ROI分析和全脑体素分析；VBM采用CAT12工具包并校正总颅内体积（TIV）。临床变量经单因素分析后，采用逐步逻辑回归确定剂末现象的独立危险因素，并通过偏相关分析探索影像指标与临床变量的关联。

3.1 人口统计学与临床量表
三组间性别、年龄、教育年限及蒙特利尔认知评估（MoCA）无显著差异；PD患者组汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分显著高于HC，但两个患者组间无差异。与PDnW相比，PDWO的UPDRS第四部分（运动并发症）评分、PDQ-39评分和LEDD/weight显著更高，提示剂末现象患者疾病负担更重。

3.2 剂末现象严重度相关因素
WOQ-9评分与UPDRS-II、UPDRS-III、UPDRS总分、H-Y分期、PDQ-39、LEDD及LEDD/weight呈正相关，与发病年龄呈负相关。逐步逻辑回归分析显示，只有LEDD/weight是剂末现象的独立相关因素（OR=1.23，95% CI 1.00–1.50，p=0.045）。

3.3 功能网络改变及其临床相关
PDWO组左侧缘上回（supramarginal gyrus）的DC显著低于PDnW组和HC组，且该DC值与所有PD患者的UPDRS-IV评分呈负相关。PDnW组双侧中央前回DC显著低于HC组，且左侧中央前回DC与每日多巴胺能药物剂量（DDT）、LEDD和LEDD/weight呈正相关，而PDWO组则无此相关。此外，两个PD患者组在左侧外侧枕叶皮层和右侧梭状回的DC均显著低于HC，并且全脑Eg和Eloc也较HC下降。未发现BC的组间差异。

3.4 基于ROI的TBSS与VBM
在20条白质束的FA、平均弥散率（MD）、轴向弥散率（AD）和径向弥散率（RD）等扩散指标以及全脑体素TBSS中，未发现三组间存在显著差异；VBM也未显示灰质体积的明显改变。因此，剂末现象相关的异常主要集中于功能网络拓扑，而宏观结构相对保留。

讨论部分指出，缘上回作为感觉运动、视觉空间和执行功能相关的脑区，其功能DC降低与剂末现象的严重程度存在关联，且独立于疾病分期。中央前回是运动执行的关键脑区，PDnW中该区域DC与多巴胺能药物剂量正相关，提示左旋多巴可能诱导一种可塑性恢复；而在PDWO中该相关消失，提示这种可塑性可能随着剂末现象的出现而衰减。两组PD患者均出现的视觉皮层功能降低和网络效率下降，可能反映了PD普遍的病理生理特征。未发现结构异常进一步支持功能改变先于结构损伤的假说。研究结论为：PD患者剂末现象与LEDD/weight独立相关；缘上回功能障碍可能特异性地参与剂末现象的发生发展；左旋多巴相关可塑性在中央前回的减弱可能增加剂末现象的易感性