《Frontiers in Neurology》：Diagnostic yield of genome sequencing for children with intellectual disability and developmental delay
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背景：基因组测序（Genome Sequencing, GS）近期已被考虑作为智力障碍（Intellectual Disability, ID）和发育迟缓（Developmental Delay, DD）个体的一线诊断工具。本研究评估了GS对一大组儿童ID/D
背景：基因组测序（Genome Sequencing, GS）近期已被考虑作为智力障碍（Intellectual Disability, ID）和发育迟缓（Developmental Delay, DD）个体的一线诊断工具。本研究评估了GS对一大组儿童ID/DD患者的诊断产出，并描述了该队列中促成遗传诊断的变异。
方法：研究人员利用来自临床诊断实验室的数据，对以ID/DD为临床指征的18岁以下个体的连续GS结果进行了回顾性分析。本分析共纳入666例个体。
结果：在该队列中，31.1%（207/666）的儿童获得了阳性GS结果。共有186名儿童获得了至少部分与其ID/DD病史相关的遗传诊断，使得GS对ID/DD的表型特异性诊断产出为27.9%。对于未知既往遗传检测的个体，35.3%（103/292）获得了阳性GS结果。本队列中共有259个变异导致遗传诊断。其中，7.7%（20/259）为在外显子组测序（Exome Sequencing, ES）上覆盖有限或无覆盖的变异。
结论：GS在以ID/DD为临床指征的儿童中，为27.9%的儿童识别出了至少一个与ID/DD相关的遗传诊断。另有3.2%的儿童获得了与其临床指征其他特征相关的阳性GS结果。本队列中近8%的与遗传诊断相关的变异可能无法通过其他独立基因组技术检测到。这些发现进一步支持医学和专业学会关于将GS作为ID/DD个体一线诊断检测的推荐。
论文解读：神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）是一组异质性疾病，包括智力障碍（Intellectual Disability, ID）和发育迟缓（Developmental Delay, DD），在美国估计患病率为1%–3%。其病因广泛，涵盖产前暴露、围产期或新生儿创伤及遗传因素，其中遗传原因占已明确病因病例的50%。NDD患者的诊断之旅通常耗费多年，平均经历约6.6年、61次医疗预约和7次基因检测。既往推荐的ID/DD基因检测路径包括染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）、脆性X重复扩增分析和靶向基因面板，但许多个体仍未能获得遗传诊断。外显子组测序（Exome Sequencing, ES）和基因组测序（Genome Sequencing, GS）因更高的诊断产出被推荐为一线方法。GS比ES覆盖更全面，能识别内含子/非编码区变异、线粒体基因组变异、串联重复改变和拷贝数变异（Copy Number Variant, CNV）等。既往研究显示GS在NDD中的诊断率为21%–41%，但样本量较小，限制了对变异类型多样性的认识。因此，本研究旨在通过一个大型队列评估GS在儿童ID/DD中的诊断产出，并描述促成遗传诊断的变异类型。
研究人员对Baylor Genetics临床诊断实验室（经美国病理学家学会认证并获得美国卫生与公众服务部CLIA认证）在2023年1月至2024年10月间连续接受GS的18岁以下ID/DD患儿进行了回顾性分析，共纳入666例个体。GS使用无PCR文库，在Illumina NovaSeq平台上以40×覆盖度、2×150 bp读长测序，通过DRAGEN pipeline（v4.2.4）比对至GRCh38（hg38）基因组，用于检测单核苷酸变异（Single Nucleotide Variant, SNV）、CNV、纯合区域和单亲二体（Uniparental Disomy, UPD）。变异分类依据基于ACMG和分子病理学协会（AMP）指南的内部系统。采用卡方检验比较不同亚组的阳性率，以p<0.05为显著性标准。
3.1 队列特征：研究队列包含666名儿童，平均年龄6.6岁，其中60.7%为男性。大多数个体（63.1%）接受三人组（trio）GS，包括130例快速三人组和290例标准三人组。8.0%的个体表现为孤立性NDD表型。该部分通过描述性统计得出以上特征分布。
3.2 ID/DD个体GS诊断产出：研究人员发现
