《Frontiers in Public Health》：Long-term dental care utilization trajectories as behavioral markers of cognitive aging: a 14-year national cohort study
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摘要
引言：牙科保健利用可能作为健康衰老的行为标志物，但既往研究大多依赖单时点测量。长期利用模式是否与认知衰老相关，以及通过哪些功能途径发挥作用，仍不清楚。
方法：研究人员分析了健康与退休研究（Health and Retirement Stud
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摘要
引言：牙科保健利用可能作为健康衰老的行为标志物，但既往研究大多依赖单时点测量。长期利用模式是否与认知衰老相关，以及通过哪些功能途径发挥作用，仍不清楚。
方法：研究人员分析了健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）的8个双年波次（2006–2020年）。采用基于群体的轨迹建模（group-based trajectory modeling, GBTM）识别14,599名基线年龄≥50岁成人的牙科保健利用轨迹。认知功能采用27分总分进行评定。线性混合效应模型（linear mixed-effects model）估计轨迹与认知衰退之间的关联。采用经验贝叶斯（empirical Bayes, EB）个体斜率估计的序列中介分析，检验自我报告健康（self-rated health, SRH）和日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）受限的纵向变化是否起中介作用，以持续高水平利用组（Persistent High）作为参照。
结果：研究识别出3条轨迹：持续高水平利用（Persistent High, 53.3%）、下降型利用（Decreasing, 14.5%）和持续低水平利用（Persistent Low, 32.2%）。与持续高水平利用组相比，两条次优轨迹均表现出更快的认知衰退（下降型：β=?0.085/每2年波次，95%置信区间（confidence interval, CI）?0.118至?0.053；持续低水平型：β=?0.107，95% CI ?0.133至?0.081；二者p<0.0001），相当于在14年期间分别额外下降约0.60分和0.75分，而持续高水平利用组的下降幅度为2.29分。持续低水平利用组与下降型利用组之间的差异无统计学意义（β差值=?0.0217，95% CI ?0.0580至0.0146；p=0.241）。ADL受限加重分别解释了下降型利用组和持续低水平利用组关联的9.3%和11.6%。在将暴露与中介评估（2006–2016年）与结局评估（2016–2020年）分离的滞后分析中，直接关联和ADL中介途径仍然显著，而SRH至认知的途径不显著。
结论：持续低水平利用和下降型利用与相似程度的更快认知衰退相关，功能恶化是主要的中介途径。长期牙科保健利用可能是一种易于获取的、反映更广泛功能脆弱性的行为标志物。尽管关联幅度不大，但由于利用情况可通过调查、行政或索赔数据获取，这些关联可能具有公共卫生意义。本观察性研究无法建立因果推断。
论文解读文章
一、研究背景与问题
随着人口老龄化加剧，维护认知健康已成为重要的公共卫生优先事项。除已确立的血管和代谢危险因素外，越来越多的研究关注可改变的行为标志物，以期在临床前阶段识别认知衰退高风险老年人。口腔健康被视为此类标志物之一，纵向研究一致显示牙周病和牙齿缺失与认知衰退及痴呆风险增加相关，但关联强度一般较为有限。近年研究进一步表明，口腔健康状况较差和咀嚼能力下降可预测事件性认知损伤和痴呆，牙周治疗则与较慢的认知衰退相关。生物学机制方面，慢性牙周炎症可能通过白介素-6（interleukin-6, IL-6）和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等炎症介质全身播散促进神经退行性变；牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）及其毒性蛋白酶已在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者脑内检出；咀嚼功能受损则可能减少对支持学习和记忆的脑区的感觉及血管刺激。此外，口腔脆弱（oral frailty）概念已被正式定义，并被视为老年人后续功能与认知恶化的标志。
然而，既往流行病学研究多依赖单时点静态临床指标。牙科保健利用是一个更广泛的行为构念，反映预防性保健参与、服务可及性以及长期维持健康促进行为的能力。社会经济地位较低、牙科服务可及性受限和抑郁症状均与牙科就诊减少相关。牙科保健利用并非一成不变，部分个体能维持定期预防性就诊，另一些个体则随健康和功能状态改变而明显下降。但目前尚不清楚长期牙科保健利用轨迹是否与认知衰老相关，以及通过何种功能途径发挥作用。功能衰退是认知恶化的既定预测因子，自我报告健康（self-rated health, SRH）则提供了一种整体健康的补充指标。基于此，研究人员利用健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）14年纵向数据，识别牙科保健利用轨迹，检验其与认知衰退速率的关联，并评估SRH和日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）受限的纵向变化是否起中介作用；同时通过滞后分析处理时序模糊性问题。
二、研究设计与主要结论
研究人员分析了HRS 2006–2020年8个双年波次（第8–15波）的数据，最终纳入14,599名基线时≥50岁且完成自我访谈的社区居住美国成人。牙科保健利用为二分类自报指标（过去2年是否因治疗、清洁或常规检查就诊）。认知功能采用27分总结评分（涵盖即刻和延迟10词回忆0–20分、连续减7测验0–5分、从20倒数0–2分）。SRH采用1–5分（分数越高表示自评健康越差）。功能受限采用RAND HRS总结的5项ADL困难计数（0–5分）。基线协变量包括年龄、性别、受教育程度和种族/族裔；敏感性分析进一步调整抑郁症状、基线认知、家庭收入和财富等。主要统计方法为基于群体的轨迹建模（group-based trajectory modeling, GBTM）识别轨迹，线性混合效应模型估计轨迹与认知衰退的关联，序列中介分析（serial mediation analysis）利用经验贝叶斯（empirical Bayes, EB）个体斜率估计检验中介途径，并开展滞后设计以分离暴露/中介窗口与结局窗口。
研究识别出3条牙科保健利用轨迹：持续高水平利用（Persistent High，占53.3%）、下降型利用（Decreasing，占14.5%）和持续低水平利用（Persistent Low，占32.2%）。在调整基线年龄、性别、教育和种族/族裔后，与持续高水平利用组相比，下降型利用组（β=?0.0853，95% CI ?0.1181至?0.0525）和持续低水平利用组（β=?0.1070，95% CI ?0.1329至?0.0811）均表现出显著更快的认知衰退（均p<0.0001）。两组额外下降幅度分别相当于14年间0.60分和0.75分，而参照组下降约2.29分。下降型利用组与持续低水平利用组之间的斜率差异无统计学意义（β差值=?0.0217，p=0.241），提示两种次优轨迹与相似的认知衰退速率相关。中介分析显示，ADL受限加重是主要中介途径，分别解释下降型利用组和持续低水平利用组关联的9.3%和11.6%；SRH至认知的直接途径在滞后模型中不再显著，而ADL途径仍稳健。所有敏感性分析结果一致，直接关联和ADL→认知途径在排除基线或事件性认知损伤者、调整额外协变量及调查权重后仍保持方向一致且显著。
三、主要关键技术方法
研究人员采用了以下关键技术方法：（1）基于群体的轨迹建模（group-based trajectory modeling, GBTM），使用R软件lcmm包的hlme函数，以高斯恒等链接在概率尺度上拟合二分类牙科保健利用的轨迹，通过贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion, BIC）、熵、平均后验概率（average posterior probability, APP）等指标比较2–6类解并确定最佳类别数；（2）线性混合效应模型（linear mixed-effects model），纳入轨迹×时间交互项、随机截距和随机斜率，估计不同轨迹组的认知变化速率；（3）序列中介分析（serial mediation analysis），基于经验贝叶斯个体斜率估计，使用lavaan包构建结构方程模型，检验SRH斜率、ADL斜率及两者串联路径的中介效应，并通过5,000次自举重采样估计95%置信区间；（4）滞后设计（lagged design），将轨迹归属和中介斜率估计窗口（2006–2016年）与认知结局斜率窗口（2016–2020年）分离，以增强时序推断；（5）多组敏感性分析，包括调查权重调整、额外协变量调整、排除基线或事件性认知损伤者等，以检验结果的稳健性。数据来源为HRS的RAND纵向文件（2022v1版），该研究经密歇根大学机构审查委员会批准，所有参与者均提供书面知情同意，本次为公开去标识数据的二次分析。
四、研究结果
（一）牙科保健利用轨迹
在14,599名受访者中，GBTM识别出3条牙科保健利用轨迹。三分类解因整体拟合优度、分类质量和可解释性而被选为主要分析方案。四、五、六分类解虽BIC更低，但均含一个或多个空类别且分类质量明显下降。无空类别且熵高于0.80阈值的解中，三分类模型BIC最低（75,034对两分类的81,116），熵为0.881，最小类别占14.5%，平均后验概率范围为0.833–0.967。三组分别命名为持续高水平利用（n=7,784，53.3%）、下降型利用（n=2,112，14.5%）和持续低水平利用（n=4,703，32.2%）。下降型组基线就诊概率高但随访期间显著下降；持续低水平组虽有轻微上升趋势，但始终远低于持续高水平组。
（二）基线特征
三组基线特征差异显著。持续高水平利用组受教育年限最高（13.60年）、基线认知得分最高（16.73分）、自评健康最好（2.50分）。持续低水平利用组受教育年限最低（10.93年）、基线认知最低（13.80分）、自评健康最差（3.17分），黑人参与者比例最高（21.6%对8.2%）。下降型利用组各项基线指标介于两者之间（教育12.21年，认知14.94分），基线特征优于持续低水平利用组，但随后经历相似的认知衰退速率。
（三）按牙科保健利用轨迹划分的认知衰退
在调整基线年龄、性别、教育和种族/族裔的线性混合效应模型中，持续高水平利用组认知斜率为每2年波次?0.3272分（95% CI ?0.3419至?0.3125），相当于14年下降约2.29分。下降型利用组额外下降β=?0.0853（95% CI ?0.1181至?0.0525），持续低水平利用组额外下降β=?0.1070（95% CI ?0.1329至?0.0811），均p<0.0001。两组分别对应额外0.60分和0.75分下降。正式对比检验显示两者差异不显著（β差值=?0.0217，p=0.241）。中介分析所用结构模型中，直接效应分别为?0.0463（下降型）和?0.0465（持续低水平型），同样无显著差异（β差值=?0.0002，p=0.965）。
（四）序列中介分析
与持续高水平利用组相比，两条次优轨迹的ADL受限恶化均显著更快（下降型：β=0.0255；持续低水平型：β=0.0392；均p<0.0001）。SRH方面，下降型组与参照组差异不显著（β=0.0019，p=0.213），而持续低水平利用组SRH恶化更慢（β=?0.0035，p=0.0036）。SRH斜率增加（自评健康恶化）与ADL受限加重相关（β=0.3660），ADL恶化与认知衰退加快相关（β=?0.1717）。SRH至认知的直接路径虽显著（β=?0.1124，p=0.0005），但幅度远小于ADL路径。间接效应分解显示，ADL中介途径对两组均显著（下降型：β=?0.0044；持续低水平型：β=?0.0067；均p<0.0001），SRH单独途径很小且对持续低水平利用组方向相反（β=+0.0004，p=0.029），SRH→ADL串联途径幅度可忽略。总间接效应分别解释下降型组关联的9.3%和持续低水平利用组关联的11.6%，提示部分中介，大部分关联未被所测途径解释。
（五）敏感性分析
所有敏感性分析结果一致。直接关联、ADL→认知路径和总间接效应在调查权重调整、额外调整基线认知、抑郁症状、收入和财富，以及排除低基线认知者后方向与显著性均未改变。全调整模型中，中介比例降至6.6%（下降型）和7.2%（持续低水平型）但仍显著。额外调整吸烟、饮酒和婚姻状况后结果不变，直接效应略有衰减。为处理反向因果，研究人员逐步排除基线和事件性认知损伤者：排除基线痴呆、认知损伤无痴呆（cognitive impairment no dementia, CIND）和卒中后（n=10,896），再额外排除约2年内（n=9,838）和约4年内（n=8,877）发生认知损伤者，直接关联和ADL→认知途径始终保持负向显著，且ADL→认知系数甚至有所增大。当以基线ADL受限数作为协变量而非纵向变化作为中介时，结果与主模型基本一致。滞后分析（轨迹和中介估计于2006–2016年，认知斜率于2016–2020年）中，直接关联仍显著但有所衰减（下降型：β=?0.0318；持续低水平型：β=?0.0397；均p<0.0001），ADL→认知路径（β=?0.0943，p<0.0001）和总间接效应仍显著；而SRH→认知路径在滞后模型中变为零（β=0.0126，p=0.723）。此外，仅基于前4个波次（2006–2012年）的探索性模型只识别出两类轨迹，下降型轨迹仅在完整8波观测期才出现。
五、讨论与结论
讨论部分指出，持续低水平利用和下降型利用虽基线特征不同，但认知衰退速率相似，且无统计学差异，提示两种次优模式均可能提供单时点牙科就诊测量无法捕获的信息。功能恶化（以ADL受限加重为指标）是更稳健的中介途径，而SRH途径在时序分离后不再显著，说明自评健康与认知的关联可能反映同期共变或反向过程，而非前瞻性途径。短观察窗口无法识别下降型轨迹，说明长期监测牙科保健利用变化具有方法学价值。反向因果仍需重视，但排除基线和早期事件性认知损伤者后关联持续存在，降低了反向因果解释的可能性。关联幅度虽小，但牙科保健利用可通过调查、行政或索赔数据获取，持续的牙科就诊下降可能作为低成本、被动采集的信号，用于识别需要进一步功能和认知评估的老年人。研究存在观察性设计、单条目自报牙科利用、无法区分预防性与治疗性就诊、缺乏临床口腔指标、失访选择、残余混杂及高收入背景推广性受限等局限。
研究结论为：长期牙科保健利用轨迹与社区居住老年人的认知衰老相关。持续低水平利用和下降型利用均与相对于持续高水平利用更快且幅度相似的认知衰退相关，两者估计值无统计学差异。ADL恶化是主要中介途径，且在结局窗口与暴露和中介窗口时序分离后仍然成立。尽管个体层面关联较小，长期牙科保健利用模式可能作为反映更广泛功能脆弱性的可及行为标志物。未来需纳入客观临床口腔健康测量以阐明这些关联的机制。
