XIST通过XIST/miR-186/EZH2/THOC2调控轴介导女性阿尔茨海默病的表观遗传与核RNA输出偶联机制

《Cell Communication and Signaling》：XIST Self-regulates its association with THOC2 and the nuclear epigenetic machinery via miR-186 in Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）表现出明显的女性偏倚，但其潜在的分子基础仍然知之甚少。本研究鉴定了长链非编码RNA（lncRNA）XIST——X染色体失活（XCI）的关键介导因子——是女性特异性AD病理的调节因子。来自人类AD皮层和体外AD模型的单核RNA测序（snRNA-seq）分析揭示了XIST水平升高并异常定位于细胞质，这一特征在神经退行性疾病中此前尚未被研究。AD中EZH2和组蛋白H3赖氨酸-27三甲基化（H3K27me3）水平降低，且这些蛋白与失活X染色体的共定位减少，提示存在表观遗传改变。在X连锁基因中，RNA输出因子THOC2作为一个感兴趣的基因脱颖而出，其与XIST参与了一个反馈环路。另一方面，细胞质中的XIST通过结合miR-186-5p作为竞争性内源RNA（ceRNA）发挥作用，从而维持EZH2和THOC2转录本。本研究鉴定了一条XIST/miR-186/EZH2/THOC2调控轴，通过女性细胞质中的XIST将表观遗传机制与核RNA输出途径偶联起来。因此，XIST成为调节性别偏倚的AD病理生理学的一个重要候选分子。

图形摘要

阿尔茨海默病（AD）表现出明显的女性偏倚，但其潜在的分子基础仍然知之甚少。本研究鉴定了长链非编码RNA（lncRNA）XIST——X染色体失活（XCI）的关键介导因子——是女性特异性AD病理的调节因子。来自人类AD皮层和体外AD模型的单核RNA测序（snRNA-seq）分析揭示XIST水平升高并异常定位于细胞质，这一特征在神经退行性疾病中此前尚未被研究。AD中EZH2和组蛋白H3赖氨酸-27三甲基化（H3K27me3）水平降低，且这些蛋白与失活X染色体的共定位减少，提示存在表观遗传改变。在X连锁基因中，RNA输出因子THOC2作为一个感兴趣的基因脱颖而出，其与XIST参与了一个反馈环路。另一方面，细胞质中的XIST通过结合miR-186-5p作为竞争性内源RNA（ceRNA）发挥作用，从而维持EZH2和THOC2转录本。本研究鉴定了一条XIST/miR-186/EZH2/THOC2调控轴，通过女性细胞质中的XIST将表观遗传机制与核RNA输出途径偶联起来。因此，XIST成为调节性别偏倚的AD病理生理学的一个重要候选分子。

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