综述：Toll样受体4作为心血管疾病中背景依赖性信号节点的调控框架与精准免疫调节策略

《Cell Communication and Signaling》：Context-dependent TLR4 signaling in cardiovascular disease: linking immunometabolic regulation to cellular remodeling and precision intervention

　　

摘要

Toll样受体4（TLR4）长期以来被认为是促进心血管疾病炎症的经典固有免疫受体。然而，这种以通路为中心的观点低估了TLR4信号在心血管系统中的复杂性和特异性。在此，我们提出一个框架，即TLR4作为一个依赖背景的信号的节点，将炎症、代谢和应激相关的信号连接到不同的细胞状态转变和生存结果。在动脉粥样硬化、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）、血栓性疾病、主动脉瘤和夹层（AA/AD）、高血压、糖尿病心肌病（DCM）和川崎病中，TLR4相关的信号传导根据细胞身份、配体组合、代谢状态、组织微环境和疾病阶段产生不同的病理结果。在内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、心肌细胞和固有免疫细胞中，这些反应从屏障功能障碍、代谢不灵活和炎症激活到多种形式的受调控的细胞死亡、纤维化和结构重塑。重要的是，这些过程在生物学上是不同的，不同机制之间证据强度存在显著差异，许多提出的细胞特异性功能仍然缺乏细胞特异性体内验证。然而，遗传和药理功能缺失研究证明，TLR4调节可以改变多种心血管环境下的疾病表型。这个框架为理解为什么不加选择地抑制TLR4具有有限的转化潜力提供了机制基础，并支持向细胞选择性、通路偏向性和时间限制性免疫调节的转变。因此，定义TLR4信号何时、何地以及在哪些细胞背景中变得致病性，可能有助于将免疫代谢信号与跨心血管疾病精准干预联系起来。