基于基因组结构方程模型揭示阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管代谢共病的共享遗传成分

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Obstructive sleep apnea shares a common genetic liability with type 2 diabetes, hypertension, and adiposity: a multivariate genome-wide association study

　　

摘要

背景

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）常与肥胖、高血压和2型糖尿病共病，但共享遗传结构对这一共病聚集的贡献尚不明确。本研究表征了连接OSA与心血管代谢性特征的共有多基因成分。

方法

我们整合了欧洲血统人群针对OSA、体质指数、2型糖尿病和高血压的全基因组关联研究（GWAS），采用基因组结构方程模型（Genomic SEM）推导出潜在的多变量阻塞性睡眠呼吸暂停–心血管代谢性疾病因子（mvOSACMD）。随后，我们进行了多变量GWAS、位点发现、全转录组关联研究（TWAS）结合精细定位与共定位分析、富集分析、单细胞空间分析、遗传力分割，以及带有连续收缩的多基因风险评分（PRS-CS）后验效应量估计。

结果

公因子模型拟合良好（比较拟合指数＝0.968；标准化均方根残差＝0.043）。多变量GWAS检测了4,844,928个单核苷酸多态性（SNP），共识别出553个基因组位点和808个独立主变异体。采用Q_SNP统计量进行SNP水平的异质性检验显示，799个主变异体（98.9%）无全基因组显著异质性，而存在异质性的变异体出现在27个位点中（4.9%）。95个变异体在mvOSACMD中达到全基因组显著水平，但在任何输入GWAS中均未达到。精细定位优先排序了33个平均后验包含概率≥0.95的变异体（基于Sum of Single Effects（SuSiE）和FINEMAP），其中包括6个主变异体。结合基因水平精细定位的TWAS优先排序了234个基因，其中101个基因在mvOSACMD信号共定位的后验概率>0.8。富集分析鉴定了神经系统和神经发育调控程序，单细胞空间映射显示中央神经系统（CNS）富集最强，其中大脑（P＝1.87×10?1?）和脊髓（P＝8.51×10?1?）达到峰值。遗传力分割在进化保守元件和活跃调控注释中富集。

结论

OSA与心血管代谢特征共享可测量的共同遗传成分，优先排序的基因和富集注释指向神经系统及神经发育调控程序。由于输入特征的富集谱未被直接比较，中央神经系统富集对共享因子的特异性仍存在不确定性。本变异体与基因水平的资源为功能后续研究提供了假说；临床多基因预测需要基于个体水平数据的独立验证。