《Italian Journal of Pediatrics》：Off-label prescribing in pediatrics: between regulatory gaps and clinical evidence
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尽管在监管方面取得了重要进展，支持儿童用药的证据仍然有限，超说明书处方（off-label prescribing）在儿科实践中依然普遍存在。美国《儿科研究公平法案》和欧洲儿科法规等监管举措旨在增加与儿科使用相关的药品标签信息，但由于许多疾病和制剂的临床研
尽管在监管方面取得了重要进展，支持儿童用药的证据仍然有限，超说明书处方（off-label prescribing）在儿科实践中依然普遍存在。美国《儿科研究公平法案》和欧洲儿科法规等监管举措旨在增加与儿科使用相关的药品标签信息，但由于许多疾病和制剂的临床研究往往被推迟、不完整或缺失，重要的缺口仍然存在。本文回应了“超说明书处方总是不恰当或缺乏证据支持”这一常见误解，并指出该观点缺乏现有证据的支持。实际上，儿科领域的许多超说明书治疗已有科学证据、临床指南和成熟经验作为支撑，即使缺乏正式的监管批准。儿科肿瘤学、儿童精神障碍和支持治疗中的实例表明，有效的疗法即使在成为标准治疗之后，仍可能维持超说明书状态。意大利的经验反映了这些更广泛的挑战。研究表明，超说明书处方在儿科中具有结构性而非例外性的特征，而旨在跨越监管边界支持循证处方的国家举措（如第648/96号法律和儿科处方集）已经推行。因此，有必要摒弃将符合说明书适应证的处方与适当处方简单等同的区分方式。一个更合理的框架应当区分无证据支持的超说明书用药与基于证据的超说明书处方。缩小儿科证据缺口因此不仅需要更多的儿科研究，还需要承认合理的超说明书处方是儿科临床实践中不可或缺的组成部分。
### 论文解读
**一、研究背景与问题提出**
儿童药物研发长期落后于成人，儿童被系统性排除在临床试验之外的历史导致了儿科用药证据的持续匮乏，超说明书用药成为儿科实践中普遍存在的现象。超说明书用药指药物使用超出其批准标签或产品特征摘要所规定的范围，涵盖适应证、年龄组、剂量、给药途径、剂型和给药频率等多种情形。尽管美国在2002年和2003年分别出台了《儿童最佳药品法案》和《儿科研究公平法案》，欧盟也于2006年推行了《儿科法规》（Regulation (EC) No. 1901/2006），旨在通过激励与强制手段推动儿童药物的研发并增加儿科相关的标签信息，但监管措施的成效仍然有限。儿科研究常常被推迟或搁置，许多药物在上市时缺乏完整的儿科数据，证据缺口在儿科肿瘤学等领域尤为突出。更重要的是，超说明书用药长期被简单等同于“不适当”用药，即便存在坚实的科学证据时也面临此种误读。这种概念混淆持续影响着临床实践与卫生政策的制定，论文正是在这一背景下展开。
**二、研究内容与核心结论**
研究人员指出，监管框架的目标与临床现实之间存在显著脱节。美国与欧盟的儿科立法虽然确立了儿科研究的要求，但延期申请成为常态，仅有少数药物在上市时具备完整的儿科数据。即使在已完成的研究中，启动晚、完成迟的问题系统性地存在，导致儿科用药在漫长时期内不可避免地处于超说明书状态。产前研究优先级低于成人研究的不平衡格局，进一步加剧了证据生成的延迟。
针对超说明书用药的误解是研究人员着重剖析的问题。研究强调，在儿科领域，超说明书处方并非例外而是常态，将其简化为“无证据”或“不适当”具有误导性。许多超说明书治疗实际上受到间接但坚实的证据、非注册目的开展的儿科研究、积累的临床经验以及指南推荐的支持。例如儿科肿瘤学、儿童精神障碍（如利培酮在不同地区获批的不同儿科适应证）及支持治疗（如昂丹司琼用于急性胃肠炎、右美托咪定用于儿科镇静）均表明，有效的治疗可能长期维持超说明书状态并成为标准治疗。
意大利的经验印证了上述判断。早在2000年代，多中心观察性研究即已记录儿科超说明书处方的广泛性和结构性特征。意大利第648/96号法律为特定超说明书处方的报销提供了制度通道，儿科处方集的编制也借鉴了英国和荷兰的国际模式，旨在指导基于临床需求和现有证据的处方决策，即便相关证据并非来自于注册试验。然而，国家级处方集的编制未能持续更新，区域性尝试也面临同样的可持续性问题。
**三、主要技术方法**
研究人员采用文献综述与政策分析相结合的方法，系统梳理了美国与欧盟儿科药品立法的制度框架并进行了比较分析。研究引用了荷兰儿科处方集中药物的证据等级分析（该分析显示仅14%的超说明书记录具有高质量科学证据），以及意大利多中心观察性研究的系列成果。此外，研究还以具体药物（利培酮、博纳吐单抗、昂丹司琼、右美托咪定）的监管状态差异为例进行了案例剖析，并借鉴了《新英格兰医学杂志》近期文章的讨论框架及既有文献中关于儿童合理用药的观点。
**四、研究结果分述**
**监管目标与临床现实的距离：** 研究显示，美国《儿科研究公平法案》和欧洲儿科法规旨在确保新药在批准时就包含儿科研究，但这一目标在实践中多数时候未能实现。儿科研究推迟至上市后的情况已成为常态，只有少数药物在上市时具备完整的儿科数据，临床医生不得不在监管不确定但并非缺乏证据的环境中做出决策。适合儿科（包括新生儿）的制剂持续缺乏，进一步加剧了这一困境。
**时间与研究优先级：** 儿科研究启动和完成的延迟具有系统性特征，反映了儿科研究从属于成人研究的隐性优先级排序，虽然数据外推、药代动力学/药效动力学建模与模拟、真实世界数据和创新试验设计等方法学工具早已具备，但未能充分运用。
**执行与问责：** 监管执行机制薄弱，延期申请普遍而处罚鲜有实施，导致义务在形式上是确定性的而实践中却可协商。近期制裁力度的加强是进步，但若缺乏执行层面的文化与制度转变，仍难以彻底解决问题。
**误解超说明书用药的核心问题：** 超说明书处方在儿科中并非例外而是常态，将其等同于不适当用药或缺乏证据是对临床现实的曲解。在诸多情况下，超说明书用药有间接证据、儿科专项研究、临床经验和指南推荐的支持，忽视这些证据可能造成监管惰性和不良临床后果。
**意大利背景：** 意大利多中心研究证实了儿科超说明书处方的结构性特征，第648/96号法律为特定超说明书用药（包括儿科姑息治疗）提供了获取途径，儿科处方集的编制与出版（如2003年卫生部主持的《儿童用药指南》）虽是重要举措但未能持续更新，区域性处方集也缺乏定期修订。
**走向范式转变：** 研究主张超越“标签内=适当，标签外=不适当”的简单二分法，建议建立三分框架：区分无证据支持的超说明书用药、有新兴证据需监测的超说明书用药，以及证据巩固且广泛接受的超说明书用药。该框架有助于将决策锚定于国际公认的证据标准，并减少监管情况本身的“怪异”差异所带来的药物可及性问题。
**五、讨论与结论**
在讨论部分，研究人员强调证据缺口的持续存在带来治疗不确定性、处方实践差异性和患者潜在风险。卫生政策应当追求双重目标——增加儿科证据的生产，同时促进对现有证据（无论其监管状态如何）的批判性和适当性使用，而非简单禁止超说明书处方。对临床医生而言，超说明书处方在缺乏其他治疗选择时是可接受的，但须满足个体患者需求、具备临床合理性、充分告知患者及监护人并进行安全性监测。结论部分指出，美国和欧洲的儿科法规是重要但不完整的措施，儿科证据缺口虽已被认识数十年却依然存在。缩小这一缺口不仅需要更多研究，更需要观念转变——承认儿科超说明书处方本身并非不适当，其适当性取决于现有证据的强度、临床背景和持续的安全性监测。在诸多儿科场景中，基于证据的超说明书处方仍然是临床照护的必要组成部分。
