小脑α-突触核蛋白病理独立驱动类帕金森步态与平衡障碍的因果证据研究

《Acta Neuropathologica Communications》：Cerebellar α-synucleinopathy contributes to Parkinsonian gait and balance impairment in mouse models

　　

摘要

姿势不稳和步态困难 (PIGD) 是帕金森病 (PD) 的一种致残性临床亚型，通常对多巴胺能替代疗法具有难治性。虽然临床影像提示小脑涉及这些轴向缺陷，但小脑 α-突触核蛋白 (α-syn) 病理对 PIGD 发病和进展的具体贡献仍不清楚。为了阐明小脑突触核蛋白病的病理进展和功能后果，我们同时采用了全身性 A53T α-syn 转基因小鼠模型和病毒介导的小脑核团 (CN) 限制性 A53T 过表达模型。A53T 转基因小鼠从 11 个月开始表现出平衡和步态协调能力的进行性损害，反映了轴向症状的临床发作。这些缺陷与浦肯野细胞、颗粒层突触富集区域和小脑核团 (CN) 神经元中磷酸化 α-syn (pSer129) 的积聚同时发生，伴有局灶性神经退行性变和神经炎症。为了确定局灶性小脑病理是否足以驱动这些运动缺陷，我们在成年野生型小鼠的小脑核团 (CN) 神经元中选择性过表达 A53T α-syn。我们的结果表明，小脑核团 (CN) 中的局部 pSer129 病理重现了转基因模型的关键运动表型，包括平衡木潜伏期延长和显著的步态异常，其特征为步长和行走速度降低。此外，检测到 A53T α-syn 向黑质致密部的顺行轴突转运；然而，细胞计数显示在症状期多巴胺能神经元没有显著丢失。总之，这些发现提供了因果证据，表明小脑 α-syn 病理早期出现，表现出区域易感性，并独立驱动类似帕金森病的步态和平衡障碍。本研究可能为 PIGD 发展背后的病理环路机制提供见解，并将小脑环路确定为这些难治性症状的潜在治疗靶点。