神经元中DICER通过miR-34a/346调控APP表达在阿尔茨海默病淀粉样病变中的作用及治疗潜力

《Alzheimer's Research & Therapy》：Inhibition of neuronal DICER–miR-34a/346 signaling attenuates amyloid pathology in 5×FAD mice

　　摘要微RNA（miRNAs）是阿尔茨海默病（AD）发病机制相关基因的关键调控因子，但神经元中的DICER——一种对miRNA成熟至关重要的关键核糖核酸酶——的作用仍不清楚。尽管对人死后皮质组织的生化分析显示AD患者中DICER上调，对单核RNA测序（snRNA-seq）数据集的重新分析也证实AD大脑中兴奋性神经元里*DICER1*转录本升高。通过综合运用miRNA测序、基因敲除（KO）与过表达、荧光素酶报告基因检测以及放线菌素D检测等技术，我们鉴定出miR-34a和miR-346是DICER的关键下游介导因子，它们分别通过与*APP* 3′和5′非翻译区结合来调控*APP*mRNA的稳定性。为了揭示DICER在淀粉样沉积中的作用，我们在5×FAD背景下构建了神经元特异性*Dicer*条件性敲除（cKO）小鼠。*Dicer* cKO/5×FAD小鼠在大脑中表现出显著减少的斑块负担。为验证miR-34a/346在DICER依赖性APP表达中的重要性，我们将miR-34a/346反义寡核苷酸（antagomirs）注射入5×FAD小鼠大脑中。经antagomir处理的5×FAD小鼠表现出减少的斑块负担和神经炎症，同时显示出改善的认知功能。总之，这些发现表明神经元中的miR-34a/346是大脑淀粉样病变发病机制的关键调控因子，也是AD的潜在治疗靶点。图形摘要