《Biomarker Research》：Neural–tumor interactions: bidirectional regulatory mechanisms and nervous system-targeted tumor therapeutic strategies
神经–肿瘤串扰（neural–tumor crosstalk）已成为肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）研究的关键前沿领域。该领域的核心在于神经系统与肿瘤细胞之间动态的双向调控网络，该网络协调驱动恶性肿瘤进展。本综述聚焦于中枢神经系统以外发生的肿瘤及其与外周神经的双向相互作用，总结了这些相互作用的分子机制方面的现有证据。研究人员首先探讨了神经组分如何通过释放神经活性分子（neuroactive molecules）和蛋白质激活致癌信号通路来调节肿瘤发生。特别是，神经元和施万细胞（Schwann cells）可通过旁分泌信号（paracrine signaling）、外泌体介导的通讯（exosome-mediated communication）以及功能性神经–肿瘤突触（neuroneoplastic synapses）的形成传递促肿瘤信号。相反，肿瘤可主动“劫持”并重塑其神经结构，促进轴突发生（axonogenesis）和神经浸润，同时导致癌痛（cancer pain）和副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurological syndromes）等并发症。研究人员进一步强调了神经信号在重塑肿瘤微环境中的关键作用，该作用涵盖三个相互关联的维度：空间维度（神经龛，neural niches）、信号维度（由神经活性分子介导的双向通讯）以及功能维度（免疫代谢重编程，immunometabolic reprogramming）。这些过程共同促进肿瘤进展和免疫逃逸。基于上述认识，靶向神经–肿瘤界面的治疗策略已展现出良好的临床潜力。对这些调控网络的进一步表征可能识别出肿瘤发生和进展的特定情境驱动因素，并为开发靶向神经通路的新型治疗手段提供依据。
论文主体内容总结
神经对肿瘤进展的调控
神经活性分子的作用
在神经–肿瘤串扰的背景下，多种神经系统来源的生物活性分子，包括神经营养因子（neurotrophins）、神经肽（neuropeptides）和神经递质（neurotransmitters），是重要的介导因子。在肿瘤微环境（TME）内，这些分子可与癌细胞和基质细胞表达的受体结合，从而调节肿瘤相关表型并影响疾病进展。
神经营养因子：神经营养因子家族包括神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、神经营养因子-3（neurotrophin-3, NT-3）和神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5, NT-4/5），在神经发育和稳态中发挥重要作用。然而其生物学影响超出神经系统范畴。NGF和BDNF可结合原肌球蛋白受体激酶A（tropomyosin receptor kinase A, TrkA）和原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB），激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）级联，从而促进肿瘤增殖、侵袭和治疗抵抗。BDNF还可通过刺激乙酰胆碱释放建立正反馈环路，进而上调NGF表达，放大神经–肿瘤信号。NT-3的作用取决于所涉及的受体和肿瘤类型：在腺样囊性癌中，NT-3通过原肌球蛋白受体激酶C（tropomyosin receptor kinase C, TrkC）信号促进肿瘤侵袭；而在肝细胞癌中，NT-3结合p75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor, p75NTR）并激活c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）和p38 MAPK通路，从而诱导细胞凋亡。
神经肽：神经肽可通过直接作用于肿瘤细胞和调节免疫微环境来影响肿瘤进展。神经降压素（neurotensin, NT）和P物质（substance P, SP）分别通过其受体——神经降压素受体1（neurotensin receptor 1, NTSR1）和神经激肽-1受体（neurokinin-1 receptor, NK-1R）——激活经典的促肿瘤通路，如MAPK和Akt/核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路。这些信号轴可与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和Wnt信号通路相互作用，或参与进一步强化促肿瘤信号的正反馈环路。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）不仅通过血管活性肠肽受体2（VIPR2）促进肿瘤细胞增殖和迁移，还通过诱导转化生长因子-β（transforming growth factor-beta, TGF-β）分泌来促进免疫抑制微环境，从而抑制T细胞活化。研究提示，将VIPR拮抗剂与抗程序性细胞死亡蛋白1（anti-programmed cell death protein 1, anti-PD-1）疗法联用可增强免疫治疗疗效。α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）在局部通过黑素皮质素受体1（melanocortin 1 receptor, MC1R）驱动黑色素瘤进展；在系统层面，肿瘤诱导的循环α-MSH与髓系细胞上的黑素皮质素受体5（melanocortin 5 receptor, MC5R）结合，营造促进肿瘤生长的环境。
神经递质：经典神经递质在TME中的调控作用日益受到关注，其效应往往具有情境依赖性。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）的功能取决于受体亚型和细胞情境：GABAA受体激活可通过GABRP亚基激活PI3K/AKT通路促进多种癌症的恶性表型，但同一受体类别的激活可通过抑制蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）-Gli1轴抑制儿童髓母细胞瘤；GABA还可通过GABAB受体介导的糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta, GSK3β）抑制和β-连环蛋白（β-catenin）稳定化促进肿瘤生长和免疫逃逸。多巴胺（dopamine, DA）的效应取决于肿瘤情境和受体介导信号模式：多巴胺受体D1（dopamine receptor D1, DRD1）激活抑制乳腺肿瘤生长和骨转移，而在肝细胞癌中DRD1激活通过cAMP/PI3K/AKT信号促进肿瘤进展；多巴胺受体D4（dopamine receptor D4, DRD4）可通过与TGF-β受体的相互作用以不依赖多巴胺信号的方式促进结直肠癌转移。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）通常通过多种受体亚型促进肿瘤生长和免疫抑制。谷氨酸（glutamate, Glu）通过与谷氨酰胺的密切代谢偶联促进肿瘤进展，许多癌细胞表现出对谷氨酰胺的“代谢成瘾”。自主神经系统的神经递质也发挥复杂且情境依赖的调控作用：去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）通过肾上腺素能受体（adrenergic receptors, ARs）发挥促肿瘤效应，β2-AR激活启动Akt信号，破坏beclin1/液泡蛋白分选34（vacuolar protein sorting 34, VPS34）/自噬相关14（autophagy related 14, Atg14）复合物的组装，损害自噬进而促进缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha, HIF1α）积累；慢性应激通过β2-AR激活c-Myc/泛素特异性肽酶10（ubiquitin-specific peptidase 10, USP10）轴，稳定多形性腺瘤基因样2（pleomorphic adenoma gene-like 2, PLAGL2），形成自我强化的前馈环路；β3-AR可激活雷帕霉素机制靶蛋白复合物1/2（mechanistic target of rapamycin complexes 1 and 2, mTORC1/2）及其下游效应分子。乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）的作用具有情境依赖性：在某些恶性肿瘤中，胆碱能信号与促肿瘤效应相关，包括胃癌中通过毒蕈碱型胆碱能受体3（cholinergic receptor muscarinic 3, CHRM3）激活EGFR通路，以及前列腺癌中通过毒蕈碱型胆碱能受体4（cholinergic receptor muscarinic 4, CHRM4）信号导致治疗抵抗；但迷走神经信号也可通过促进脾脏记忆T细胞释放三叶因子2（trefoil factor 2, TFF2），经C-X-C基序趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4, CXCR4）抑制髓源性抑制细胞扩增，从而限制结直肠肿瘤发生。
神经相关蛋白的作用
多种神经相关蛋白可通过复杂且情境依赖的机制调节恶性肿瘤表型。神经毡蛋白（neuropilin, NRP）家族成员促进肿瘤进展，而神经纤维瘤蛋白1（neurofibromin 1, NF1）作为肿瘤抑制因子发挥作用。NRP-1和NRP-2是轴突导向受体，在多种肿瘤类型中具有促肿瘤效应。NRP-1可激活PI3K/AKT和TGF-β等经典信号级联诱导上皮–间质转化（epithelial?mesenchymal transition, EMT），并通过与成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1）的相互作用和自噬调节参与治疗抵抗。NRP-2与放疗和化疗抵抗相关，机制可能涉及减弱氧化应激和上调RAD51；NRP-2还可通过涉及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、Hippo通路效应分子Yes相关蛋白（Yes-associated protein, YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, TAZ）以及免疫检查点蛋白程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）的信号轴调节肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs），促进免疫逃逸。NF1作为RAS信号通路的负调控因子，其活性缺失可通过RAS/丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK）/ERK通路促进代谢重编程，在临床上与多种治疗方式的抵抗相关。神经损伤诱导蛋白1（ninjurin-1, NINJ1）是一种黏附分子，在肿瘤发生中发挥复杂的情境依赖作用：一方面通过配体非依赖性激活Wnt信号和抑制p53翻译促进肿瘤进展，另一方面通过抑制白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）信号或增加肿瘤细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性发挥肿瘤抑制作用。
神经细胞的其他作用
在TME中，神经元和施万细胞与肿瘤细胞发生复杂的双向相互作用。神经元可通过多种机制影响肿瘤进展：在细胞间通讯层面，神经元可通过AMPA受体与胶质瘤细胞形成功能性突触，通过直接电信号传递和非突触电流放大促进肿瘤增殖和侵袭；通过代谢合作和物质交换，神经元可提供丝氨酸等关键代谢物支持肿瘤生长；新近证据表明神经元可通过线粒体直接转移调节癌细胞的代谢可塑性，增强转移潜能。在系统层面，下丘脑和脑干等中枢神经元活动可影响肿瘤进展和癌症相关恶病质。
作为外周神经系统的主要胶质细胞，施万细胞可发挥多种促肿瘤效应。在直接肿瘤调控层面，施万细胞可通过胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2, IGF2）/胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1R）轴诱导癌细胞干样重编程。施万细胞中Jun原癌基因（c-Jun）通路的激活可产生允许癌细胞侵袭的通道；施万细胞来源的外泌体可向肿瘤细胞递送促侵袭因子，包括miRNA-21-5p。施万细胞还分泌可促进转移进展的细胞因子：IL-6可通过激活STAT3信号通路增强肿瘤转移；在肺癌中，施万细胞释放的C-X-C基序趋化因子配体5（C-X-C motif chemokine ligand 5, CXCL5）与肿瘤细胞上的C-X-C基序趋化因子受体2（C-X-C motif chemokine receptor 2, CXCR2）结合，激活下游PI3K/AKT/GSK-3β通路，诱导EMT并增强转移潜能。施万细胞与肿瘤细胞之间还可建立自我强化的恶性反馈环路，如在胰腺癌中涉及组织金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1, TIMP1）和C-C基序趋化因子配体7（C-C motif chemokine ligand 7, CCL7）的正反馈环路。
肿瘤对神经系统的影响
肿瘤驱动的神经系统重塑
局部重塑：在肿瘤发展过程中，癌细胞主动重塑原发肿瘤部位的神经微环境。肿瘤可通过释放神经营养因子和细胞因子（包括C-C基序趋化因子配体5（C-C motif chemokine ligand 5, CCL5）和粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony?stimulating factor, G-CSF））募集神经组分并促进轴突发生或轴突生长。肿瘤还可通过分泌netrin 1和semaphorin 3A等分子影响神经纤维吸引，同时下调轴突排斥因子（如semaphorin 3F）的表达，导致肿瘤内神经浸润和生长的紊乱。肿瘤来源的外泌体可通过递送特定microRNA调节神经浸润。在胶质瘤中，肿瘤细胞与神经元形成“神经–肿瘤突触”环路，胶质瘤通过谷氨酸释放和突触形成因子的分泌诱导神经元过度兴奋并强化这些连接。
远隔效应：肿瘤可通过脑转移等远隔过程影响神经系统。脑转移是多步骤过程：原发肿瘤细胞通过EMT获得迁移能力进入循环，成功定植需穿越血脑屏障并适应局部神经微环境。代谢重编程和表观遗传改变支持肿瘤细胞存活、休眠和后续生长。脑转移细胞可上调葡萄糖转运蛋白3（glucose transporter 3, GLUT3）增加葡萄糖摄取，在葡萄糖受限条件下参与糖异生通路并氧化谷氨酰胺和支链氨基酸。脂质代谢也可发生重塑：增殖性脑转移依赖脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）介导的脂肪酸合成，p53功能缺失可通过上调硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1）进一步增加脂肪酸合成；休眠性脑转移细胞可摄取星形胶质细胞来源的脂肪酸并通过β-氧化支持能量产生和氧化还原稳态。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性乳腺癌转移通过谷氨酸脱羧酶67（glutamate decarboxylase 67, GAD67）将谷氨酸转化为GABA，可能支持能量代谢并促进GABA能样表型。转移细胞可分泌含microRNA-122的细胞外囊泡，下调丙酮酸激酶M（pyruvate kinase M, PKM）表达并损害周围细胞的葡萄糖摄取；还可激活邻近星形胶质细胞中的环状GMP-AMP合酶–干扰素基因刺激因子（cyclic GMP?AMP synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING）通路，促进可能支持转移细胞增殖的细胞因子释放。除直接转移外，肿瘤还可通过免疫介导机制引起远隔神经损伤，如副肿瘤性神经综合征，其机制涉及分子模拟——肿瘤表达与正常神经组织共享的抗原，激活交叉反应性抗肿瘤T细胞应答，这些交叉反应性免疫应答随后靶向神经组织。
癌痛
癌痛是肿瘤相关感觉通路功能障碍的重要临床表现，其病因是多因素的，涉及肿瘤生长或浸润引起的组织损伤以及治疗引起的损伤。其分子机制涉及外周和中枢神经系统的协调过程。在外周，TME中的炎症介质（包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β））可激活伤害性神经元上的离子通道并放大疼痛信号。施万细胞也可能通过表型变化和分泌包括BDNF在内的神经营养因子参与疼痛信号。这些放大的信号通过脊髓背角传递至大脑，谷氨酸能信号等兴奋性神经传递的改变可进一步促进神经元过度兴奋。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放炎症介质（包括白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）和白细胞介素-17A（interleukin-17 A, IL-17 A））放大并维持疼痛信号。外周感觉神经元释放的神经肽既可直接激活伤害性通路，也可调节TME中的免疫细胞功能。活化伤害性神经元可释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP），通过改变树突状细胞、T细胞和NK细胞的功能抑制抗肿瘤免疫。
癌症治疗对神经系统的影响
除肿瘤诱导的神经改变外，抗癌治疗可独立影响神经系统。治疗相关神经毒性日益被认为是重要的临床并发症，其机制包括直接物理或化学损伤以及免疫激活介导的间接神经毒性。
局部治疗：手术仍是许多实体瘤的基石治疗。手术相关的神经并发症可对患者生活质量和临床结局产生不利影响，表现包括颅神经损伤、癫痫发作和认知障碍。近年来，通过术前风险评估、精准术中技术、早期术后康复和多学科管理，高风险肿瘤手术的结局有所改善。
化疗：化疗诱导的外周神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是多种常规抗癌药物的常见不良反应。线粒体功能障碍被认为是CIPN的重要促成因素：紫杉烷类药物可诱导线粒体通透性转换孔开放并抑制线粒体自噬，导致能量产生受损和受损线粒体积累；铂类药物可直接损伤线粒体DNA，损害蛋白质合成和线粒体功能；长春花生物碱通过干扰线粒体钙信号和加剧氧化应激破坏能量代谢。离子稳态破坏是CIPN的另一重要机制：紫杉醇激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）-肌醇1,4,5-三磷酸（inositol 1,4,5-trisphosphate, IP3）和基质相互作用分子（stromal interaction molecule, STIM）-ORAI钙通道通路，导致感觉神经元持续钙超载并诱导神经元过度兴奋；铂类药物同样破坏钙平衡并直接干扰瞬时受体电位通道和电压门控钠通道。神经炎症也参与CIPN的发生和进展。CIPN的临床管理仍具挑战性，主要聚焦于症状控制，度洛西汀是目前美国临床肿瘤学会（ASCO）指南支持的唯一药物。鉴于线粒体功能障碍对CIPN的潜在贡献，线粒体靶向策略（包括组蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6, HDAC6）抑制剂和抗氧化剂）值得进一步研究。
