药物耐受持久细胞线粒体代谢适应性变化及VPA/MET联合化疗干预策略

《Cancer & Metabolism》：Metabolic-epigenetic reprogramming with low-dose metformin and valproic acid sensitizes drug-tolerant persister cells to cisplatin in gastric and liver cancer

　　化疗耐药性的产生仍然是有效癌症治疗的主要障碍，其部分原因在于药物耐受持久细胞（DTPs）的存活。本实验室先前的研究表明，先用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂进行预敏化处理，再使用顺铂（CDDP），可显著减少DTP的形成；然而，存活的DTP细胞可能通过额外的适应性机制导致肿瘤复发。本研究利用透射电镜（TEM）、免疫印迹、代谢检测及体内异种移植研究，调查了胃癌和肝癌细胞系中DTP存活相关的代谢和线粒体适应性变化。DTP细胞表现出线粒体融合蛋白MFN1和MFN2水平升高，以及PGC-1α/NRF2/TFAM通路的激活，表明线粒体生物合成和氧化磷酸化增强。这些变化与ATP产生增加和抗氧化存活反应相关。此外，使用低剂量丙戊酸（VPA，一种I类HDAC抑制剂）和二甲双胍（MET，一种线粒体复合物I抑制剂）进行预敏化，随后联合CDDP治疗，可显著增强DTP细胞的死亡。在NOD-SCID异种移植小鼠模型中，VPA/MET/CDDP处理展现出增强的抗肿瘤效果，在较低剂量下实现显著肿瘤消退，并降低全身毒性。肿瘤组织分析进一步显示H3K9乙酰化增加、Ki67表达降低、AMPK水平改变以及caspase-3表达升高，与代谢破坏和凋亡诱导一致。总体而言，这些发现为抑制或延缓肿瘤复发的临床相关策略提供了初步证据。