LukS-PV靶向C5aR1重编程肿瘤相关巨噬细胞，增强肝细胞癌PD-1免疫治疗疗效

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：LukS-PV targets human C5aR1 to reprogram tumor-associated macrophages and potentiate immunotherapy in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）仅能使一部分肝细胞癌（HCC）患者受益，主要原因在于肿瘤微环境中存在富含M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制环境。C5aR1在HCC TAMs上高表达，但目前尚无针对C5aR1的癌症治疗药物获批。LukS-PV是大肠杆菌Panton-Valentine白细胞毒素的一种成分，是人C5aR1的天然配体。然而，LukS-PV能否重编程TAMs并在HCC中增强免疫治疗尚不明确。

方法

为明确LukS-PV的治疗潜力和机制，在人源化C5AR1基因敲入小鼠及野生型对照小鼠中，建立了皮下移植和经尾静脉注射免疫治疗耐药自发HCC模型。通过巨噬细胞耗竭实验评估巨噬细胞对LukS-PV介导的抗肿瘤活性的贡献。利用这些模型评估LukS-PV单独用药及联合PD-1阻断的效果。通过单细胞RNA测序表征肿瘤组织的细胞组成和免疫景观。采用流式细胞术和免疫荧光进行体内验证。体外进行巨噬细胞极化实验进行功能验证。进一步进行转录组和分子分析，以研究LukS-PV治疗相关的信号机制。

结果

LukS-PV在人hC5AR1小鼠中显著抑制HCC生长，但在野生型对照小鼠中无效，支持该实验体系中依赖于人C5aR1的机制。LukS-PV通过将TAMs从免疫抑制性M2样表型向炎性M1样状态转化，重塑了肿瘤免疫景观。该巨噬细胞重编程伴随CD8? T细胞浸润增加、效应功能增强及T细胞耗竭减轻。机制上，LukS-PV抑制巨噬细胞中C5aR1依赖性PI3K/AKT信号通路，抑制GSK3β/CREB/IL-10轴，同时促进NF-κB相关的炎性激活。TAM来源的IL-10减少有助于抑制HCC进展并恢复CD8? T细胞的效应功能。与这一免疫重塑一致，LukS-PV增强了PD-1阻断的抗肿瘤疗效。

结论

LukS-PV靶向人C5aR1，重编程免疫抑制性TAMs，增强对PD-1阻断的治疗反应。这些发现表明，LukS-PV介导的C5aR1靶向治疗是一种克服HCC免疫治疗耐药的有前景的转化策略。

图形摘要

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）仅能使一部分肝细胞癌（HCC）患者受益，主要原因在于肿瘤微环境中存在富含M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制环境。C5aR1在HCC TAMs上高表达，但目前尚无针对C5aR1的癌症治疗药物获批。LukS-PV是大肠杆菌Panton-Valentine白细胞毒素的一种成分，是人C5aR1的天然配体。然而，LukS-PV能否重编程TAMs并在HCC中增强免疫治疗尚不明确。

方法

为明确LukS-PV的治疗潜力和机制，在人源化C5AR1基因敲入小鼠及野生型对照小鼠中，建立了皮下移植和经尾静脉注射免疫治疗耐药自发HCC模型。通过巨噬细胞耗竭实验评估巨噬细胞对LukS-PV介导的抗肿瘤活性的贡献。利用这些模型评估LukS-PV单独用药及联合PD-1阻断的效果。通过单细胞RNA测序表征肿瘤组织的细胞组成和免疫景观。采用流式细胞术和免疫荧光进行体内验证。体外进行巨噬细胞极化实验进行功能验证。进一步进行转录组和分子分析，以研究LukS-PV治疗相关的信号机制。

结果

LukS-PV在人hC5AR1小鼠中显著抑制HCC生长，但在野生型对照小鼠中无效，支持该实验体系中依赖于人C5aR1的机制。LukS-PV通过将TAMs从免疫抑制性M2样表型向炎性M1样状态转化，重塑了肿瘤免疫景观。该巨噬细胞重编程伴随CD8? T细胞浸润增加、效应功能增强及T细胞耗竭减轻。机制上，LukS-PV抑制巨噬细胞中C5aR1依赖性PI3K/AKT信号通路，抑制GSK3β/CREB/IL-10轴，同时促进NF-κB相关的炎性激活。TAM来源的IL-10减少有助于抑制HCC进展并恢复CD8? T细胞的效应功能。与这一免疫重塑一致，LukS-PV增强了PD-1阻断的抗肿瘤疗效。

结论

LukS-PV靶向人C5aR1，重编程免疫抑制性TAMs，增强对PD-1阻断的治疗反应。这些发现表明，LukS-PV介导的C5aR1靶向治疗是一种克服HCC免疫治疗耐药的有前景的转化策略。

图形摘要