α7nAChR通过p53-USP33-ULK1轴调控自噬缓解李斯特菌脑膜炎

《Journal of Neuroinflammation》：α7nAChR enhances autophagy and alleviates meningitis via the p53-USP33-ULK1 signaling pathway

　　

摘要

失调的自噬机制在多种传染性疾病的发病过程中起着重要作用，包括细菌性脑膜炎。然而，其背后的机制及针对这些机制的干预措施仍存在不确定性。本研究发现，在由单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，简称LM）引发的脑膜炎中，乙酰胆碱水平降低与自噬功能减弱密切相关。使用α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）激动剂GTS-21激活胆碱能受体信号通路，能够逆转因LM感染而被抑制的自噬反应，并保护小鼠免受脑膜炎的侵害。从机制上看，LM感染会降低神经元和小胶质细胞中UNC-51样自噬激活激酶（ULK1）的表达水平，而ULK1是自噬过程的关键启动蛋白。这种表达下调会导致自噬功能受损，进而引发免疫失调和神经损伤。GTS-21通过与α7nAChR的结合，通过转录因子肿瘤蛋白p53（p53）促进去泛素化酶USP33的转录。USP33随后能清除ULK1蛋白上的K48连接修饰，从而恢复ULK1介导的自噬作用。因此，α7nAChR介导的自噬增强有助于重建神经免疫稳态，并在脑膜炎期间促进细菌清除。这些发现揭示了一个先前未知的机制：胆碱能信号通路通过p53-USP33-ULK1轴调控自噬，从而缓解LM引起的脑膜炎，为神经免疫性疾病中的自噬调控提供了潜在的干预策略。