基于多组学机器学习框架PREDICT-AML的急性髓系白血病个性化药物反应预测与外部验证

《Journal of Translational Medicine》：PREDICT-AML: personalized response via drug interaction with cellular traits for acute myeloid leukemia

　　

摘要

背景

急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，治疗选择有限。BeatAML 队列对来自 \(805\) 名患者的样本进行了分析，将跨越 \(165\) 种药物的离体药物敏感性测量与临床注释、DNA 和 RNA 测序相结合。我们提出了 PREDICT-AML，一种由多组学驱动的机器学习框架，利用这一资源根据患者的临床、基因组和转录组图谱生成可泛化、个性化的药物反应预测。

方法

PREDICT-AML 采用了四种互补的药物表示：(a) 物理化学描述符，(b) 知识蒸馏嵌入（KD-Embed），以及来自 (c) ChemBERTa 和 (d) MolFormer 的化学语言模型嵌入。这些与新颖的患者特异性致癌通路邻近度评分、细胞状态富集和基因组图谱相结合。通过 Optuna 进行系统性超参数优化后，表格基础模型 TabPFN 被确定为最优架构。

结果

采用知识蒸馏嵌入（KD-Embed）的 TabPFN 在保留测试集上实现了皮尔逊相关系数（\(r_{pc}\)）\(0.690\) 和 MAE = \(37.712\)。相对于临床上合适的基准即患者分层交叉验证，随机交叉验证高估了性能约 \(\approx13\%\)。在 LeeAML（\(r_{pc}=0.597\)）和 FIMM-AML（\(|r_{pc}|=0.557\)）上的外部验证证实了跨机构的泛化能力，优于 ElasticNet（\(r_{pc}\) = \(0.360\)）和 MDREAM（斯皮尔曼相关系数，\(r_{sc}=0.680\)）基线。消融实验确定基因表达为主要预测因子；仅体细胞突变与细胞状态富集即可匹敌完整多组学性能。SHAP 可解释性揭示 KD-Embed 维度为主要药物身份信号，单核细胞样富集、BCL6 表达和免疫原性细胞死亡通路活性作为反复出现的多药敏感性决定因素。

结论

PREDICT-AML 提供了一种可解释、经外部验证的工具，用于 AML 的个体化治疗优先级排序。