叶酸一碳代谢不足作为椎间盘退变中可靶向的衰老相关代谢-表观遗传脆弱性及纳米治疗策略

《Journal of Nanobiotechnology》：Metabolic-epigenetic nanoregulator attenuates a folate-deficiency-associated senescence phenotype in intervertebral disc degeneration

　　椎间盘退变（IVDD）越来越多地被确认为一种与衰老相关的疾病，其部分驱动因素是髓核细胞（NPC）的衰老，但维持这一状态的、对营养敏感的代谢缺陷仍知之甚少。本研究探讨了受损的叶酸介导的一碳代谢作为老年和退变椎间盘中的代谢-表观遗传脆弱性。多组学分析，包括空间代谢组学、转录组分析和单细胞分析，揭示在IVDD过程中叶酸相关代谢活性和甲基化相关潜力均出现协同性降低。功能性研究表明，叶酸剥夺会诱导NPCs发生DNA损伤、氧化应激、细胞周期进展受阻、线粒体功能障碍、细胞外基质失衡以及持续性的衰老相关表型，而补充叶酸仅能部分缓解这些现象。为靶向这一脆弱性，我们开发了FZCA，一种白蛋白组装的叶酸/锌掺杂碳点纳米药物，该药物整合了叶酸补充、通过FOLR1介导的靶向具有衰老相关特征NPCs的能力以及ZnCD介导的ROS清除纳米酶活性。FZCA通过依赖于FOLR1的内吞作用优先积累在具有衰老相关特征的NPCs中，增加了叶酸一碳代谢中间产物，减轻了同型半胱氨酸相关应激，并改善了全局5-甲基胞嘧啶相关甲基化状态。这些综合代谢、表观遗传和氧化还原效应减轻了低叶酸诱导的衰老相关表型。在大鼠针穿刺诱导的IVDD模型中，局部给予FZCA提高了FZCA在椎间盘内的滞留率，维持了椎间盘高度和含水量，保持了基质完整性，并减轻了放射学和组织学上的退变，同时具有良好的生物安全性。总体而言，这些发现确定了叶酸一碳代谢不足是IVDD中一个可靶向的衰老相关脆弱性，并为一种结合营养补充、氧化还原调节和受体介导递送的代谢导向纳米治疗策略提供了概念验证。