无载体精氨酸–地塞米松纳米平台通过生物催化重塑病理性耳蜗微环境防治噪声性听力损失

《Journal of Nanobiotechnology》：Arginine–dexamethasone nanoplatform enables biocatalytic remodeling of the cochlear pathological microenvironment

　　

摘要

高强度噪声暴露通过机械损伤、离子稳态紊乱以及继发性氧化应激引起耳蜗损伤，最终导致噪声性听力损失（NIHL）。越来越多的证据表明，氧化应激不仅直接造成细胞损伤，还通过触发持续性炎症激活和破坏内源性一氧化氮（NO）生物催化调控，驱动耳蜗微环境的病理性重塑。然而，目前仅基于抗氧化剂或抗炎药物的治疗策略，无法同时恢复受损耳蜗内的炎症稳态和内源性催化调控。本研究通过一步超声辅助自组装策略，开发了一种无载体的精氨酸–地塞米松纳米平台（AD NPs），以实现病理性耳蜗微环境的生物催化重塑。通过整合地塞米松的抗炎活性与L-精氨酸作为内皮型一氧化氮合酶（eNOS）生理底物的功能，AD被设计为在支持内源性NO生物催化的同时，协同抑制炎症信号传导。所得纳米颗粒的平均直径约为169.9 nm，表面带正电荷（+17.18 mV），具有缓释特性，且在含H?O?条件下可加速释药，表现出优异的生物相容性，经鼓泡给药后在耳蜗区域可观察到延长的AD相关荧光。在H?O?诱导的细胞模型中，AD显著降低了细胞内活性氧（ROS）的蓄积，抑制了NF-κB信号通路的激活，促进巨噬细胞向促修复表型极化，调节了eNOS/iNOS相关的NO生物催化调控，改善了内皮细胞功能表型，并保护了HEI-OC1细胞免受氧化损伤。此外，L-NAME显著削弱了AD诱导的NO相关荧光恢复，支持了内源性NOS活性在该反应中的参与。在NIHL的C57BL/6小鼠模型中，噪声暴露前预防性给药AD可显著保留高频听力，减少耳蜗毛细胞丢失，维持带状突触完整性，并纠正血管纹中eNOS与iNOS之间的病理性失衡。在机制层面，AD通过协同抑制ROS/NF-κB介导的炎症激活和支持内源性NO生物催化调控，重塑了病理性耳蜗微环境，从而阻断了声损伤后炎症失调与血管相关功能障碍之间的相互放大作用。综上所述，本工作建立了一种利用内源性酶调控来重塑病理性耳蜗微环境的无载体生物催化纳米平台。该策略为面向微环境的生物催化纳米医学提供了机制框架，并为预防或减轻噪声诱导的耳蜗损伤提供了一种有前景的保护策略。

图解摘要

Arg–Dex自组装纳米平台针对噪声性听力损失的设计原理及生物催化保护策略。

高强度噪声暴露通过机械损伤、离子稳态紊乱以及继发性氧化应激引起耳蜗损伤，最终导致噪声性听力损失（NIHL）。越来越多的证据表明，氧化应激不仅直接造成细胞损伤，还通过触发持续性炎症激活和破坏内源性一氧化氮（NO）生物催化调控，驱动耳蜗微环境的病理性重塑。然而，目前仅基于抗氧化剂或抗炎药物的治疗策略，无法同时恢复受损耳蜗内的炎症稳态和内源性催化调控。本研究通过一步超声辅助自组装策略，开发了一种无载体的精氨酸–地塞米松纳米平台（AD NPs），以实现病理性耳蜗微环境的生物催化重塑。通过整合地塞米松的抗炎活性与L-精氨酸作为内皮型一氧化氮合酶（eNOS）生理底物的功能，AD被设计为在支持内源性NO生物催化的同时，协同抑制炎症信号传导。所得纳米颗粒的平均直径约为169.9 nm，表面带正电荷（+17.18 mV），具有缓释特性，且在含H?O?条件下可加速释药，表现出优异的生物相容性，经鼓泡给药后在耳蜗区域可观察到延长的AD相关荧光。在H?O?诱导的细胞模型中，AD显著降低了细胞内活性氧（ROS）的蓄积，抑制了NF-κB信号通路的激活，促进巨噬细胞向促修复表型极化，调节了eNOS/iNOS相关的NO生物催化调控，改善了内皮细胞功能表型，并保护了HEI-OC1细胞免受氧化损伤。此外，L-NAME显著削弱了AD诱导的NO相关荧光恢复，支持了内源性NOS活性在该反应中的参与。在NIHL的C57BL/6小鼠模型中，噪声暴露前预防性给药AD可显著保留高频听力，减少耳蜗毛细胞丢失，维持带状突触完整性，并纠正血管纹中eNOS与iNOS之间的病理性失衡。在机制层面，AD通过协同抑制ROS/NF-κB介导的炎症激活和支持内源性NO生物催化调控，重塑了病理性耳蜗微环境，从而阻断了声损伤后炎症失调与血管相关功能障碍之间的相互放大作用。综上所述，本工作建立了一种利用内源性酶调控来重塑病理性耳蜗微环境的无载体生物催化纳米平台。该策略为面向微环境的生物催化纳米医学提供了机制框架，并为预防或减轻噪声诱导的耳蜗损伤提供了一种有前景的保护策略。

图解摘要

Arg–Dex自组装纳米平台针对噪声性听力损失的设计原理及生物催化保护策略。