《BMC Genomics》：Maternal and offspring genome-wide association study of C-reactive protein reveals limited polygenic association with gestational diabetes mellitus
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背景：C反应蛋白(CRP)是公认的系统性炎症生物标志物。多项研究显示，孕期CRP升高与妊娠期糖尿病(GDM)相关。然而，孕早期CRP水平的遗传贡献及其与GDM的潜在关联仍未得到充分研究。未产妇妊娠结局研究：监测准妈妈(nuMoM2b)队列因其丰富的设计，包括孕
背景：C反应蛋白(CRP)是公认的系统性炎症生物标志物。多项研究显示，孕期CRP升高与妊娠期糖尿病(GDM)相关。然而，孕早期CRP水平的遗传贡献及其与GDM的潜在关联仍未得到充分研究。未产妇妊娠结局研究：监测准妈妈(nuMoM2b)队列因其丰富的设计，包括孕早期生物样本、全基因组基因型数据以及多个祖先群体的详细临床结局，为探究这些问题提供了独特机会。结果：研究人员利用nuMoM2b队列中的母体(n = 4,326)和子代(n = 2,140)基因型，开展了孕早期CRP水平的全基因组关联研究(GWAS)。在nuMoM2b欧洲裔母体亚队列中，3个全基因组显著位点(CRP、LEPR和HNF1A)与孕早期CRP水平相关，与既往非妊娠人群GWAS结果一致。对全多族裔母体队列的分析又识别出2个与CRP水平相关的额外位点(ENSG00000257703和APOC1)。在子代CRP GWAS中未检测到全基因组显著关联。使用nuMoM2b CRP GWAS进行连锁不平衡分数回归(LDSC)未检测到CRP与GDM之间存在显著遗传相关；相反，使用外部大规模人群CRP GWAS时观察到显著相关，提示CRP与GDM的遗传重叠可能因研究情境而异。然而，无论源自哪种GWAS来源的CRP多基因风险评分(PRS)均与nuMoM2b队列中的GDM风险无显著关联。结论：这些发现为孕早期CRP水平的遗传结构提供了见解，并展示了妊娠特异性基因组研究在增进对母胎健康相关炎症过程理解方面的潜在价值；同时强调需要更大规模的妊娠队列来更好地理解炎症与妊娠期代谢并发症之间的关系。
研究背景与意义
C反应蛋白(CRP)是系统性炎症的经典生物标志物。孕期母体免疫炎症状态需精细调控以支持胎儿发育，CRP升高与妊娠期糖尿病(GDM)、子痫前期及早产等不良妊娠结局相关。已有研究显示孕早期CRP水平升高与GDM风险增加存在较强的表型关联，但孕早期CRP水平的遗传决定因素及其与GDM的遗传关联仍不清楚。此外，胎儿遗传变异可能通过“胎儿驱动”影响母体妊娠期生理，但子代遗传变异是否影响母体孕早期CRP尚未被研究。为此，研究人员利用美国未产妇妊娠结局研究：监测准妈妈(nuMoM2b)队列（一项纳入10,038名未产妇的大型多中心前瞻性队列）的孕早期血清样本、全基因组基因型及详细临床结局，开展母体与子代CRP全基因组关联研究(GWAS)，并结合连锁不平衡分数回归(LDSC)、多基因风险评分(PRS)和孟德尔随机化(MR)评估CRP与GDM的遗传关系。
主要技术方法
研究对象来自nuMoM2b队列，母体分析纳入4,326例有基因型和孕早期CRP测量者，子代分析纳入2,140例有脐血基因型者；按祖源分为欧洲裔、非裔、混血美洲人等。母体GWAS在欧洲裔亚队列（2,736例无关个体）中用PLINK分析，多族裔队列（4,326例）用GENESIS线性混合模型分析；子代GWAS用GENESIS分析。CRP测量采用高敏免疫比浊法，数值经对数转换。研究还使用SuSiE-inf进行遗传精细定位，用FUMA进行功能注释，用LDSC估计遗传相关，用PLINK进行PRS构建，并采用基于CRP基因座cis变异的MR分析。外部GWAS数据来自Said等的CRP研究及Elliott等的GDM研究。
研究结果
欧洲裔母体队列：CRP GWAS与遗传关联
在欧洲裔母体队列中，GWAS识别到3个全基因组显著(GWS)位点，共166个变异，位于或邻近CRP、LEPR、HNF1A/C12orf43基因；最强信号为CRP基因内含子变异rs1130864。精细定位得到
