HIV/MTB合并感染中cGAS-STING信号通路的激活与T细胞免疫失调

《BMC Microbiology》：Expression characteristics of the cGAS–STING pathway in individuals coinfected with HIV and Mycobacterium tuberculosis

　　

摘要

背景

人类免疫缺陷病毒（HIV）与结核分枝杆菌（MTB）合并感染以严重免疫功能障碍和较差的临床预后为特征，但其潜在机制尚未完全明确。环形GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一条关键的天然免疫通路，参与胞质DNA识别及I型干扰素反应的诱导。尽管该通路在HIV和结核单独感染中已有研究，但其在HIV/MTB合并感染中的表达谱及免疫学意义仍不清楚。因此，我们调查了HIV/MTB合并感染者中该通路的表达特征及其与T细胞免疫功能障碍的关联。

方法

本横断面研究纳入69名受试者。采集外周血单个核细胞进行转录组测序和流式细胞术分析。使用edgeR进行差异基因表达分析。通过基因本体和京都基因与基因组百科全书富集分析、基因集富集分析以及蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，鉴定与HIV/MTB合并感染相关的核心通路和关键调控基因。利用流式细胞术评估T细胞活化、耗竭、凋亡及T淋巴细胞中cGAS-STING通路组分的表达。

结果

转录组分析显示，HIV/MTB合并感染与胞质DNA识别（hsa04623）及干扰素相关通路的显著富集相关。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析鉴定出多个与细胞周期调控、凋亡和免疫失调相关的枢纽基因。流式细胞术分析进一步显示，合并感染组的T细胞活化、耗竭和凋亡标志物显著升高，且活化标志物与耗竭和凋亡呈正相关。在活化的CD38? T细胞亚群中，合并感染者CD4? T细胞中STING和IRF3表达升高，CD8? T细胞中STING表达升高，而PD-1?或TIGIT? T细胞中未见显著升高。此外，CD4? T细胞中Caspase-3水平与TBK1和IRF3呈正相关，CD8? T细胞中与STING和IRF3呈正相关。

结论

HIV/MTB合并感染以显著的T细胞免疫失调和独特的转录改变为特征。合并感染者中cGAS-STING信号通路的激活与T细胞活化和凋亡相关，提示cGAS-STING介导的免疫反应可能参与HIV/MTB合并感染的免疫病理发生机制，并可作为免疫治疗干预的潜在靶点。