N170潜伏期作为自闭症儿童青少年巴氯芬治疗反应生物标志物的潜力：一项随机双盲安慰剂对照试验

《Molecular Autism》：First evaluation of N170 latency as an EEG biomarker of treatment response in a randomised controlled trial of arbaclofen for autism

　　

摘要

背景

自闭症临床试验因缺乏治疗反应生物标志物而受到阻碍。我们研究了N170潜伏期（N170L）——一种反映面孔加工速度的电生理（脑电图，EEG）指标——作为巴氯芬（arbaclofen，一种选择性GABA-B激动剂）治疗反应候选生物标志物的潜力。我们此前报告指出，自闭症患者的N170L平均而言较慢，且与遗传、神经生物学及社会化方面的变异相关。在此，我们探讨了以下问题：1）巴氯芬在16周内是否调节N170L；2）基线N170L或N170L变化量（ΔN170L）能否预测16周内社会功能的变化；3）N170L是否能改善治疗效果估计。

方法

在本项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，122名自闭症儿童和青少年（年龄5–17岁）被分配接受巴氯芬（N = 59）或安慰剂（N = 63）治疗，疗程为16周。N170L数据从被动观看正立面孔时记录的EEG中提取，分别在0周（基线；N = 96）和16周（终点；N = 87）采集。采用《文兰适应行为量表》第3版的"社会化"领域评估治疗对社会功能的效果，同时结合家长/临床医生评定的结局指标。预注册假设采用线性混合效应模型进行测试。

结果

在16周内，N170L保持稳定，总体无显著变化（p = 0.371），且巴氯芬相较于安慰剂未调节N170L（p = 0.737）。基线N170L未能预测任何临床结局的变化（所有p > 0.472）。然而，个体间ΔN170L的差异与部分临床结局相关。在安慰剂组中，N170L减慢与同伴互动困难增加相关（p = 0.032），且与总体临床状况改善相关（p = 0.002）。在社会认知方面，不同治疗组的相关性存在差异（p = 0.022）：在安慰剂条件下，N170L减慢与社会认知困难增加相关；而在巴氯芬条件下，则与社会认知困难减少相关。作为协变量，基线N170L和ΔN170L对治疗效果估计的影响甚微。

局限性

对N170L与临床关联的解释受到试验持续时间较短以及依赖宽泛的、基于信息提供者的社会测量指标的局限，尽管这些指标具有临床意义，但它们仅间接反映面孔加工能力。

结论

在本试验中，N170L作为治疗反应生物标志物显示出有限的效用，尽管其在其他治疗情境中的相关性仍有待确定。我们还证明了将EEG整合到多中心自闭症临床试验中的可行性，为未来基于生物标志物的药物学研究提供了支持。

试验注册

ClinicalTrials.gov，NCT03682978。注册日期：2018年9月25日。