《Reproductive Biology and Endocrinology》：A novel approach to treating Endometriosis-Related Repeated IVF failures- insights from single case report
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本报告探讨了一例年轻、卵巢正常反应、原发不孕且患有腹膜型子宫内膜异位症（peritoneal endometriosis）并伴反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）的患者病例，该患者在多次体外受精（in vitr
本报告探讨了一例年轻、卵巢正常反应、原发不孕且患有腹膜型子宫内膜异位症（peritoneal endometriosis）并伴反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）的患者病例，该患者在多次体外受精（in vitro fertilization, IVF）治疗失败周期中均表现为胚胎质量差。研究人员对该患者采用地诺孕素（Dienogest, Visabelle?）预处理，随后联合应用“Stop GnRH-激动剂/GnRH-拮抗剂”方案（Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist protocol）进行控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation, COS），最终在自然周期冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer, FET）中采用改良黄体期支持（modified luteal phase support）。该联合策略成功获得了数枚高质量胚胎，并最终实现单胎妊娠。上述发现为处理子宫内膜异位症相关不孕及反复IVF失败提供了新的见解。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
子宫内膜异位症（endometriosis）是育龄期女性常见的慢性炎症性疾病，以子宫内膜样组织在宫腔外异常生长为特征。在辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）领域，子宫内膜异位症对体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）结局的负面影响已得到广泛证实。其病理机制涉及多方面：一方面，异位病灶引发的慢性炎症环境可干扰卵泡发生（folliculogenesis），降低获卵数，并对卵母细胞质量及胚胎发育潜能产生不利影响；另一方面，子宫内膜异位症还可能通过改变子宫内膜容受性，导致胚胎种植率下降。反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）作为IVF治疗中的重大临床挑战，在子宫内膜异位症患者群体中尤为突出，不仅给患者带来沉重的心理负担，也极大增加了临床处理的难度。
针对子宫内膜异位症相关不孕的IVF促排卵方案，既往研究结果并不一致。有回顾性队列研究显示，对于I/II期子宫内膜异位症患者，GnRH激动剂（GnRH-agonist, GnRH-ag）方案可能改善生化妊娠率、临床妊娠率及活产率，但对于III/IV期患者未观察到显著差异。此外，传统控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation, COS）方案在该类患者中的疗效亦存在争议。因此，探索更为优化的个体化治疗策略，以改善子宫内膜异位症患者的卵母细胞质量、胚胎质量及最终妊娠结局，具有重要的临床意义。
二、研究设计与核心发现
本研究通过一例单病例报告，提出了一种创新的多学科联合治疗策略。研究对象为一名29岁原发不孕患者，确诊腹膜型子宫内膜异位症四年，既往经历九次促排卵联合宫腔内人工授精及四次IVF治疗周期均未获妊娠。既往IVF周期中，尽管采用长方案GnRH-ag抑制或GnRH拮抗剂（GnRH-antagonist, GnRH-ant）方案，且每日促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）剂量为100–175 IU，但每周期仅能获得0–1枚质量较差的胚胎可供移植，且无冻存胚胎，所有周期均告失败。
研究人员为该患者设计了包含三个阶段的创新方案：第一阶段为促排卵前地诺孕素（Dienogest, 2 mg/日）治疗两个月，以抑制子宫内膜异位症所致的炎症微环境，并在最后7天联合GnRH-ag（曲普瑞林0.2 mg）直至月经来潮，确认垂体降调节后停药；第二阶段为采用“Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist”联合方案进行COS，即在卵泡达14 mm时以高纯度人绝经期促性腺激素（HP-hMG）替代原有促性腺激素，并联合GnRH-ant（西曲瑞克0.25 mg/日）直至扳机日，最终采用GnRH-ag联合重组人绒毛膜促性腺激素（recombinant hCG, 62.5 mcg）的双扳机方案；第三阶段为自然周期冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer, FET），通过连续超声及激素监测确认排卵后，采用改良黄体期支持方案，包括Crinone?阴道凝胶、地屈孕酮及排卵后第3天和第7天的重组hCG与GnRH-ag注射。
该联合方案取得了显著成效：共获卵16枚，其中11枚形态学成熟，8枚成功受精，最终冻存2枚高质量卵裂期胚胎（AIDA评分5.7）及1枚4AA级高质量囊胚。在后续自然周期FET中移植1枚4AA级囊胚，成功实现单胎妊娠并经超声确认。这一结果充分体现了该创新策略在改善子宫内膜异位症相关反复IVF失败患者胚胎质量及妊娠结局方面的潜在价值。
三、关键技术方法概述
本研究主要采用了以下几项关键技术方法：其一，地诺孕素预处理，利用其抗炎作用调节子宫内膜异位病灶的炎症微环境；其二，“Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist”联合COS方案，通过黄体中期GnRH-ag预处理实现垂体降调节及卵泡同步化，在COS期间停用GnRH-ag以避免其对垂体LH分泌的持续抑制，同时联合GnRH-ant预防早发LH峰；其三，双扳机方案，即GnRH-ag与重组hCG联合应用以优化卵母细胞成熟；其四，自然周期FET联合改良黄体期支持，通过内源性激素环境实现胚胎与种植窗的精准同步。本病例为单例报告，无样本队列来源。
四、研究结果分析
（一）地诺孕素预处理改善炎症微环境
研究结果显示，地诺孕素作为一种19-去甲睾酮衍生的孕激素，具有显著的抗炎效应，可通过抑制细胞因子信号通路、调节前列腺素合成及抑制异常细胞信号传导，有效改善子宫内膜异位病灶的炎症微环境。在本病例中，经过两个月地诺孕素预处理后，患者获卵数及胚胎质量均得到明显改善，提示卵母细胞可能在一个相对减轻的炎症环境中发育，从而提升了配子质量。
（二）“Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist”方案优化卵巢反应
该方案的核心优势在于：黄体中期GnRH-ag预处理可实现垂体降调节和卵泡同步化，而停用GnRH-ag可避免COS期间需要增加促性腺激素剂量的问题；由于GnRH-ag停药后对垂体LH分泌的抑制可持续约10天，联合GnRH-ant的即时LH抑制效应，可有效消除早发LH峰风险，从而可能改善所生成胚胎的质量。本病例中，该方案成功获得了16枚卵母细胞，较既往周期（4–14枚）有所提升，且胚胎质量显著改善。
（三）双扳机方案优化卵母细胞成熟
研究人员采用GnRH-ag与重组hCG联合的双扳机方案，既往研究已证实该策略可改善卵母细胞成熟度、增加成熟卵母细胞数量、提高受精率及胚胎质量。本病例中11枚形态学成熟卵母细胞及8枚成功受精的结果，进一步支持了双扳机方案在优化卵母细胞成熟方面的积极作用。
（四）自然周期FET与改良黄体期支持实现成功妊娠
自然周期FET允许子宫内膜在生理性内源性激素信号调控下发育，从而实现胚胎移植与生理性种植窗的精准同步。改良黄体期支持方案，包括阴道用黄体酮凝胶、口服地屈孕酮以及排卵后GnRH-ag和hCG的补充注射，旨在增强黄体功能、促进种植部位的血管生成及细胞因子分泌。本病例最终成功实现单胎妊娠，证实了这一综合策略在临床实践中的可行性与有效性。
五、讨论与结论总结
本研究的讨论部分强调了该创新策略的合理性与协同效应。子宫内膜异位症通过释放大量促炎细胞因子，造成持续性全身炎症状态，干扰正常卵泡发生，进而导致卵母细胞发育受损及低质量胚胎的产生。地诺孕素预处理通过其抗炎作用，可能为卵母细胞发育提供了相对优化的微环境。尽管既往关于IVF前地诺孕素预处理的研究结果不一，但本病例提示，当纳入个体化、多层面的治疗方案时，地诺孕素可作为处理子宫内膜异位症相关不孕的有价值辅助手段。“Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist”方案及双扳机方案则从促排卵策略层面优化了卵巢反应和胚胎质量。自然周期FET联合改良黄体期支持则通过精准的胚胎-子宫内膜同步，进一步提高了种植成功率。
研究结论指出，对于子宫内膜异位症合并反复IVF失败的患者，包含促排卵前地诺孕素预处理、优化的COS策略（如“Stop GnRH-agonist/GnRH-antagonist”方案）以及精准自然周期FET联合个体化黄体期支持的创新联合治疗方案，展现了改善卵巢反应、提高胚胎质量及实现成功妊娠的潜力。尽管该策略在本病例中取得了令人鼓舞的结果，但仍需通过进一步随机对照试验来评估其有效性和可重复性。这一治疗策略可能为生殖医学专家及其患者克服子宫内膜异位症相关生育障碍提供新的希望。
