基于孟德尔随机化揭示肠道菌群、免疫特征与结直肠癌风险的人群特异性关联及免疫中介机制

《World Journal of Surgical Oncology》：Gut microbiota, immune cell traits, and colorectal cancer across populations: insights from integrated genetic analyses

　　

摘要

背景

肠道菌群与宿主免疫调节密切相关，并可能促成结直肠癌（CRC）的发展。了解微生物特征与不同人群中的免疫细胞表型及 CRC 之间的关系，可能提供生物学和转化医学见解。

方法

我们整合了来自欧洲和东亚人群的大规模全基因组关联（GWAS）数据集，利用遗传工具变量作为代理，考察肠道菌群、免疫细胞特征与 CRC 风险之间的关联。通过分步框架评估中介作用：暴露 - 中介效应（β?）由单变量孟德尔随机化（UVMR）估计，中介 - 结局效应（β?）由多变量孟德尔随机化（MVMR）估计，以避免上游暴露的混杂。中介比例采用乘积法推导，并使用德尔塔方法标准误。主要发现通过独立的肠道菌群 GWAS 数据集进行了外部验证。

结果

在欧洲队列中，我们识别出 16 个微生物分类群和 33 个免疫特征显示出与 CRC 风险的遗传预测关联。基于 MVMR 的中介分析识别出六条菌群 - 免疫 -CRC 通路，其中最大的中介比例出现在将 Holdemania 与 CRC 联系起来的双阴性 T 细胞内的效应记忆 T 细胞亚群中（8.68%，95% CI: 0-19.47%），以及介导 CAG-822 sp000432855-CRC 关联的 IgD?CD38? B 细胞上的 CD19 表达（6.47%，95% CI: 0-13.55%）。其他通路涉及 CD4? Treg 计数（Brachyspirales，5.61%）和 HLA-DR?? 单核细胞（Succinivibrionaceae，0.25%）。外部验证在 MiBioGen 队列中确认了 Holdemania-CRC 关联（OR = 1.14，P = 5.11 × 10??），并在荷兰微生物组项目中确认了 Prevotella-CRC 关联（OR = 1.16，P = 0.017）。在东亚队列中，分别有 12 和 21 个微生物分类群与结肠癌和直肠癌风险相关。

结论

我们的发现强调了与 CRC 风险相关的人群特异性菌群和免疫表型，并提供基于 MVMR 的证据表明免疫特征可能部分介导菌群相关的 CRC 易感性。所涉及的通路可能为 CRC 风险分层的生物标志物开发提供信息，并为未来机制研究产生假设。