基于因果机器学习的随机对照试验中异质治疗效应与个体化治疗分配策略评估

《BMC Medical Research Methodology》：A causal machine learning framework for treatment personalization in clinical trials: application to ulcerative colitis

　　

摘要

背景

随机对照试验（RCT）估计的是平均治疗效应，但治疗反应的异质性促使研究者探索个性化方法，以识别哪些患者能从特定干预中获益最大。因果机器学习方法为估计异质治疗效应和评估个体化治疗策略提供了严谨的框架，但将其应用于临床试验数据时，需要仔细区分统计上可检测的异质性与决策性能的实际提升。

方法

我们提出了一种因果机器学习框架，综合了X-learner估计、基于排列的特征重要性分析、最佳线性预测器检验以及结合折外验证的双重稳健策略价值评估，可应用于各治疗领域的随机对照试验。作为案例研究，我们利用乌司奴单抗在溃疡性结肠炎中应用的UNIFI维持试验的患者级数据展示了该框架的应用。我们分析了随机维持队列，比较安慰剂组（n=144）、每12周标准剂量乌司奴单抗组（n=143）和每8周加强剂量乌司奴单抗组（n=274）。使用交叉拟合梯度提升模型，基于基线人口学特征、用药史、第8周临床评分、实验室生物标志物和视频衍生的内镜特征，估计条件平均治疗效应，并评估内镜特征是否能在常规临床标志物之外提供额外价值；置信区间通过自助重采样获得。

结果

在预测治疗效应异质性方面，临床和人口学特征的整体重要性高于内镜特征（乌司奴单抗对比安慰剂：非内镜特征0.74 ± 0.02，内镜特征0.56 ± 0.01；比值1.33\(\times \)）。最佳线性预测器检验表明，在乌司奴单抗对比安慰剂中内镜特征有显著贡献（z=7.89，p<0.001），但在加强剂量中无显著贡献（z=1.18，p=0.50）。双重稳健策略评估显示，纳入内镜特征并未带来预期缓解率方面的有意义改善（乌司奴单抗对比安慰剂：\(\Delta \) = +4.2个百分点，95% CI \(-0.2\) 至 +8.6）。折外三臂策略评估表明，纳入内镜特征后治疗分配性能反而降低（缓解率为30.9%对比37.7%）。

结论

统计上可检测的异质性并未转化为治疗分配的实际改善，在本队列中，第8周内镜特征在常规临床标志物之外未提供额外的决策价值。该框架为随机对照试验中治疗个性化分析的严格因果推断提供了模板，区分了统计异质性的检测与个体化治疗分配的实际改善。