双相抑郁中自杀意念与行为的两种可重复神经生理学亚型及其基因-脑-行为特征

《BMC Medicine》：Gene-brain-behavior links revealing generative neurophysiological subtypes of suicide-related dysconnectivity in bipolar depression

　　

摘要

背景

双相抑郁中的自杀意念与行为（STBs）具有异质性，但具有生物学一致性的亚型仍缺乏明确界定。本研究旨在识别双相抑郁中自杀相关脑功能异常连接的神经生理学亚型，并探讨其基因-脑-行为相关特征、可重复性及纵向临床意义。

方法

我们分析了802个个体的多模态数据，包括来自一个发现队列和两个独立重复队列中657例双相抑郁患者（其中405例存在当前发作期STBs，252例无STBs）及103例健康对照的横断面静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，同时对42例患者进行了纵向随访。采用半监督聚类-生成对抗网络（Smile-GAN）以无STBs患者为参照，识别影像定义的亚型。亚型的特征刻画采用症状量表、认知评估、转录组与神经递质图谱、61个自杀相关单核苷酸多态性（SNPs）的靶向测序，以及药物和重复经颅磁刺激（rTMS）早期治疗反应的探索性评估。

结果

研究识别出两种可重复的神经生理学亚型。一种以视觉皮层为主的亚型表现出过度连接，与更严重的焦虑以及更差的认知灵活性和工作记忆相关。在该亚型中，基于rs1631327/rs6320（HTR5A）和rs8066602（SLC6A4）的3-SNP 5-羟色胺能遗传风险评分与当前发作期STBs相关，其效应部分由右侧外周视觉异常连接中介（中介比例 = 11.4%，β = 1.94e-2，p < .05，95% CI = [1.08e-03, 0.05]）。另一种以默认模式网络-中央执行网络（DMN-CEN）为主的亚型表现为过度连接，并与反刍性思虑相关。在探索性分析中，DMN-CEN亚型内rs8066602 TC/TT基因型携带者中，存在STBs的患者经药物和rTMS治疗后的2周症状改善程度大于无STBs者（β = 31.01，p < .01，95% CI = [16.94, 45.08]）。亚型特异性的异常连接模式在独立队列中得到重复验证（重复1：r = .80/0.64；重复2：r = .65/0.73，校正后p_spin < 0.001），并与自杀风险的纵向波动协同变化。

结论

研究结果提示，双相抑郁中的自杀相关异常连接可能组织为两种具有不同基因-脑-行为特征的可重复神经生理学亚型。这些发现支持基于亚型的自杀风险分层，但遗传及治疗相关信号仍处于初步阶段，需要前瞻性重复验证。