多组学解析自我感知面部老化的因果分子网络及性别特异性炎症-脂质代谢轴

《BMC Medicine》：Causal inference maps the sex-dimorphic genetic architecture and inflammatory-metabolic networks underpinning perceived aging in UK Biobank

　　## 摘要### 背景自我感知的面部老化是一种外部可观察的老化相关表型，可能反映老化的生物学和心理社会维度。然而，其遗传和分子决定因素、性别特异性异质性以及与全身性老化相关通路的联系仍未被充分理解。### 方法利用435,078名英国生物样本库参与者的多组学数据，我们进行了双向孟德尔随机化（MR）、共定位和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR），整合血液eQTL、mQTL、pQTL（2,923种蛋白质）、NMR代谢组学（256个性状）和临床血液学数据，以阐明感知老化的因果分子网络。我们采用差异表达-滑动窗口分析（DE-SWAN）评估寿命动态，并构建了一个23特征的感知老化（PA）评分，对照传统生物钟（PhenoAge和KDM-BA）和新发心血管结局进行了验证。### 结果我们鉴定了相关的调控变异（eQTL、pQTL），并定位了一个由九种炎症蛋白（如TNF、PD-L1）组成的核心网络，这些蛋白与自我感知的面部老化显著相关。这些炎症介质因果性地影响了一组独特的137种全身性老化相关代谢物谱，其中以脂质（如LDL）为主，揭示了一条驱动自我感知面部老化的炎症-脂质代谢轴。分层分析揭示了不同的性别特异性轨迹：低密度脂蛋白和磷脂失调主要发生在中年男性（55-65岁）中，而炎症信号和脂质转运障碍则在围绝经期和绝经后女性（45-55岁）中达到峰值。基于这些观察到的关联，我们开发了一个整合免疫代谢特征的多组学PA评分。PA评分与自我感知的面部老化相关，并显示出与传统生物年龄指数不同的模式，为面部老化评估提供了补充性指标。### 结论本研究在英国生物样本库中描绘了自我感知面部老化背后的性别二态性遗传和免疫代谢结构，支持炎症-脂质代谢轴作为感知老化的分子相关因素，并提示自我感知的面部老化可能捕获了部分不同于传统生物年龄测量指标的全身性老化方面。### 试验注册不适用。