从吗啡啉取代黄烷酮类化合物库中发现强效选择性MAO-B抑制剂用于神经退行性疾病

《Molecular Diversity》：Discovery of potent and selective MAO-B inhibitors from a morpholine-substituted chalcone library for neurodegenerative disorders

　　

摘要

本研究采用微波辅助合成方法，设计并合成了一系列靶向查尔酮（TCs），通过在苯环的不同位置引入多种取代基来实现结构多样性。所有十九种TC类似物的结构均通过NMR、FTIR和HRMS进行了确认。针对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶（AChE和BuChE）、β-淀粉样前体蛋白切割酶1（BACE1）以及单胺氧化酶（MAO-A和MAO-B）的体外实验结果表明，MAO-B的抑制活性最强且选择性最高。其中，TC12是最强的抑制剂（IC₅₀ = 11.00 ± 1.0 nM；选择性指数SI > 3636），且以竞争性方式发挥作用（K_i = 7.16 ± 1.20 nM）。在抑制活性排名第二的是TC9，其IC₅₀ = 50.0 ± 1.0 nM，SI > 800。TC12对MAO-B的抑制作用不随时间变化，且其MAO-B抑制作用可逆。分子对接研究表明，TC12在MAO-B活性位点内建立了有利的相互作用，尤其是通过π-π堆积与芳香笼残基（TYR398和TYR435）相互作用，而与MAO-A的关键区域结合有限。ADME预测表明，TC12表现出良好的类药性质，包括符合Lipinski规则、适度的中枢神经系统渗透性，以及支持口服生物利用度的药代动力学特征。体外平行人工膜渗透性试验（PAMPA）和微粒体稳定性研究显示，TC9表现出与卡马西平相当的高血脑屏障（BBB）渗透性，而TC12表现出中等渗透性，但其结果与预测的中枢神经系统渗透性一致。两种TC类似物在大鼠和人类肝微粒体中均表现出良好的代谢稳定性，支持其进一步进行药理学评价的潜力。总体而言，TC12代表了一种有前景的选择性MAO-B抑制剂候选药物。