《AAPS PharmSciTech》：High-Throughput eSWIR Hyperspectral Imaging for Pharmaceutical Classification at Industrial Line Speeds
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实时质量控制药品剂型需要具备化学特异性且保持高通量的快速、非破坏性分析技术。研究人员评估了一种扩展短波红外（eSWIR，1000–2500 nm）线扫描高光谱成像系统（L-EOS 2.5e，Photon Etc.）用于药品片剂的空间分辨分类。该系统在2、0.2
实时质量控制药品剂型需要具备化学特异性且保持高通量的快速、非破坏性分析技术。研究人员评估了一种扩展短波红外（eSWIR，1000–2500 nm）线扫描高光谱成像系统（L-EOS 2.5e，Photon Etc.）用于药品片剂的空间分辨分类。该系统在2、0.2和0.02 ms的积分时间下，采用标准正态变量（Standard Normal Variate, SNV）归一化、Savitzky–Golay二阶导数预处理以及纠错输出码支持向量机（error-correcting output codes support vector machine, ECOC-SVM）分类器进行评估。11种药品的产品级分类在2、0.2和0.02 ms下分别达到99.99%、100%和97.6%的准确率。一项更具挑战性的制造商级判别任务涉及三种含有相同活性药物成分和标示剂量的500 mg对乙酰氨基酚产品，在相应积分时间下分别达到99.7%、98.6%和89.3%的准确率。这些结果表明eSWIR高光谱成像在快速、空间分辨的药品产品判别和高通量检测方面的潜力。
## 论文解读：扩展短波红外高光谱成像在药品高通量分类中的应用
### 研究背景与问题
现代药品制造需要严格的质量控制以确保产品均匀性和治疗效果。传统的高效液相色谱（High-Performance Liquid Chromatography, HPLC）作为化学验证的权威标准属于破坏性方法，而过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）中常用的点源近红外和拉曼光谱虽已实现实时在线应用，但这类单点测量缺乏空间分辨率，无法解析单个固体剂型内部成分的分布。由此，即使剂量单元通过整体HPLC分析和点源PAT检测，仍可能隐藏活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）分布不均、包衣不均匀或压片导致的内部裂纹等空间局部缺陷。因此，需要兼具高吞吐量和固有空间分辨率的分析技术来突破这一瓶颈。
扩展短波红外高光谱成像（extended short-wave infrared hyperspectral imaging, eSWIR-HSI）在1000–2500 nm范围内提供了跨固体剂型的化学组成空间映射能力，且采集速率显著高于其他化学成像技术。其中，推扫式（push-broom）构型的eSWIR-HSI尤其适用于传送带上连续移动样品的检测。然而，此构型的吞吐量最终受限于采集足够光子以获得令人满意的信噪比（Signal-to-Noise Ratio, SNR）所需的积分时间。随着采集速度提升至与工业线速度匹配，积分时间缩短，探测器在每一积分周期收集的光子减少，弱信号更容易受到相机读出噪声影响。这种光子匮乏条件成为检测小缺陷和区分化学相似配方的关键瓶颈。因此，尽管在富光子条件下可轻松实现宽泛的化学分类，但生产线速度下高灵敏度的空间映射仍是重大挑战。
### 研究内容与结论
为应对上述挑战，研究人员评估了一套高性能线扫描eSWIR-HSI系统，在微秒级积分时间下运行。该系统覆盖640个光谱通道，光谱分辨率为15.3 nm，配备Type-II超晶格（Type-II Superlattice, T2SL）相机，像素间距15 μm，位深14 bit，并经热电冷却至?80 °C以降低探测器热噪声。研究在2 ms至0.02 ms的100倍积分时间范围内评估系统性能，设置两项互补的分类任务：一是11种药品的产品级分类，二是三种含相同API和标示剂量但配方不同的500 mg对乙酰氨基酚产品的制造商级判别。结果表明，高速eSWIR-HSI能够在与连续传送带制造兼容的吞吐量下实现药品片剂的空间分辨化学检测。
### 关键技术方法
研究采用以下主要技术方法：使用线扫描eSWIR-HSI系统（L-EOS 2.5e, Photon Etc.）在1000–2500 nm光谱范围采集图像，卤素灯以约45°角照明。样本队列包括11种非处方（Over-The-Counter, OTC）药品，涵盖镇痛药、抗组胺药和胃肠药（如Tylenol Regular、Bayer Aspirin、Tylenol Simply Sleep、Advil、Aleve），以及三种500 mg对乙酰氨基酚产品（Amazon Basic Care、GoodSense、Tylenol Regular）。数据经3×3空间中值滤波、强度阈值分割、连通域分析提取药片区域，像素光谱经3点一维光谱中值滤波平滑，随后进行SNV归一化以补偿光散射和光程差异，再应用Savitzky–Golay二阶导数变换（二阶多项式、11点窗口）以增强光谱特征。分类采用纠错输出码框架（Error-Correcting Output Codes, ECOC）搭配线性支持向量机（Support Vector Machine, SVM）基学习器，数据按物理药片级划分80%训练集和20%测试集，确保完全独立。另设独立混合药片图像用于空间分类映射可视化。
### 研究结果
**11种药品的产品级分类**：在1000–2500 nm eSWIR范围内，11种药品呈现各异的反射光谱特征。SNV归一化和Savitzky–Golay二阶导数处理增强了细微光谱特征，各类产品的API显示出独特的二阶导数光谱特征（如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、盐酸苯海拉明、布洛芬、萘普生钠），此外还观察到辅料和结合水合物的光谱贡献。主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）显示前三个主成分占总方差的82.0%（PC1=50.0%，PC2=19.9%，PC3=12.1%），实现清晰的产品间分离。层次聚类分析（Hierarchical Cluster Analysis, HCA）产生一致的产品特异性分组。载荷分析和变量重要性分析表明判别由特定连续波段而非孤立单波长控制，关键区域包括约1080 nm（C–H/O–H二级倍频吸收）、1500–1800 nm（N–H和O–H一级倍频特征）及2000–2450 nm（合频特征）。在积分时间2 ms和0.2 ms下，分类器准确率接近完美（分别为99.99%和100.00%），宏平均精确率、召回率和F1分数分别达0.9999和1.0000。在最短积分时间0.02 ms下，性能仍保持稳健，总体准确率为97.60%，宏平均F1分数0.9780。空间预测图显示误分类像素主要位于药片边缘，且空间上稀疏，不影响药片的可靠识别。
**三种500 mg对乙酰氨基酚产品的制造商级判别**：三种产品均呈现特征性对乙酰氨基酚光谱特征，但通过细微波长位移、光谱振幅和峰形差异可区分不同厂商，反映专利粘合剂和辅料组成的细微变化。PCA前三个主成分占总方差的79.0%（PC1=37.2%，PC2=33.2%，PC3=8.6%），显示厂商特异性簇。HCA同样按制造商清晰分组。关键判别光谱区域包括约1000、1280、1440、1650和1780 nm的倍频特征，以及约2020、2265和2400 nm的合频特征。ECOC-SVM模型在2 ms和0.2 ms时总体准确率分别为99.7%和98.6%，宏平均F1分数分别为0.9971和0.9863。在0.02 ms时准确率降至89.3%，宏平均精确率、召回率和F1分数分别为0.8969、0.8910和0.8934。但从独立混合药片图像生成的空间预测图表明，三种条件下均能一致可靠地进行厂商特异性分类。
### 讨论与结论
讨论部分指出，eSWIR-HSI能够在保留空间分辨化学信息的同时实现快速非破坏性药品片剂判别。11种药品的近乎完美分类表明其光谱差异在显著减少光子收集下仍可检测。而三种对乙酰氨基酚产品的判别证明了系统对配方和微结构依赖的光谱变化具有敏感性，这主要源于辅料组成和物理微结构（如压实度、粒径和表面形态）对光散射行为和光程的调制。积分时间影响呈数据集依赖性：11种产品在100倍积分时间缩减下准确率仅小幅下降（99.99%至97.6%），而对乙酰氨基酚产品则表现出对光子匮乏采集更高的敏感度（99.7%降至89.3%），这与两类任务的相对难度一致。理论上，0.02 ms积分时间对应50 m/s的采样速度（以1 mm空间采样间隔计），虽为理论上限而非实际传送带速度，但确立了超短积分用于高速光谱采集的可行性，实际吞吐量还取决于数据传输速度和实时计算处理能力。该技术的空间分辨特性相较于点光谱测量具有明显优势，能够同时捕获化学身份和空间分布信息，特别适合检测局部配方异质性、包衣缺陷或表面不均匀性。局限性方面，研究在受控实验室条件下评估了有限数量的商业产品，尚未评估连续传送带操作，模型对新生产批次、制造地点、储存历史和环境条件的泛化能力有待验证。
研究结论表明，结合光谱预处理和化学计量学分类的eSWIR-HSI为药品片剂的空间分辨判别提供了快速、非破坏性方法。11种药品在2、0.2和0.02 ms积分时间下分别达到99.99%、100%和97.6%的准确率；三种含相同API和标示剂量的500 mg对乙酰氨基酚产品在相应积分时间下达到99.7%、98.6%和89.3%的准确率。尽管更具挑战性的制造商级判别任务对积分时间缩减更为敏感，但在0.02 ms下仍能检测到可观的产品特异性光谱信息。这些结果证明了eSWIR-HSI用于高通量、空间分辨药品检测的潜力，并支持其进一步开发用于产品识别、验证和质量评估。
