单步喷雾干燥溶剂蒸发制备pH敏感Eudragit?L100聚合物纳米球及其皮肤科应用研究

《AAPS PharmSciTech》：Single-Step Solvent Evaporation Via Spray-Drying for the Production of Ph-Sensitive Polymeric Nanospheres for Dermatological Applications

　　

聚合物纳米球是一种可控制活性分子释放的、具有应用前景的递药系统。然而，其固有的胶体不稳定性需要使用干燥技术来提高理化稳定性和微生物抗性。传统多步生产工艺因复杂性和加工时间增加而阻碍了工业放大。本工作旨在开发一种单步喷雾干燥工艺，以获得粉末形式的Eudragit?L100纳米球，从而无需传统溶剂蒸发步骤，并考察将这些纳米球掺入羟乙基纤维素凝胶中对皮肤科应用的影响。研究人员选择Eudragit?L100，是因为其可在约pH 6.00时控制释放，有利于将药物递送至特定区域，尤其是屏障受损皮肤。研究人员通过纳米沉淀后直接喷雾干燥制备纳米球，以减少生产时间。研究人员对纳米悬液和再分散的干燥制剂进行了粒径、多分散指数、形态和zeta电位表征。干燥前，纳米球的平均粒径（Z-average）为114 nm，多分散指数（PdI）为0.19；经单步干燥后，其性质得到成功保持（Z-average=140 nm，PdI=0.2）。Zeta电位发生改变（p<0.05），但仍保持较高（-23至-17 mV），表明体系具有静电稳定作用。凝胶制剂表现出剂量依赖性假塑性行为，稠度随纳米球浓度增加而按比例下降。最后，流变学与质构分析之间存在中至强相关性。该单步溶剂去除方法代表了显著的制造进步，可缩短加工时间并降低成本。pH响应纳米球表现出优异的再分散性和凝胶相容性，确立了其作为皮肤科递药系统载体的潜力。

**论文解读：单步喷雾干燥制备pH敏感Eudragit?L100纳米球及其在皮肤科凝胶中的应用**

**一、研究背景与目的**

聚合物纳米球是皮肤科药物递送中颇具前景的载体，能够控制活性分子释放，并通过靶向特定皮肤层提高疗效、减少全身吸收和不良反应。Eudragit?L100因其pH响应特性而适用于局部给药，可在约pH 6.0时释放包载药物，这与生理性皮肤pH变化相符，有利于在屏障受损皮肤区域实现靶向表层递送。然而，传统生产工艺通常采用纳米沉淀后依次进行有机溶剂蒸发和干燥的多步流程，导致加工时间长、成本高，并可能产生批次间差异。此外，纳米球混悬液在储存中存在胶体不稳定性，易出现颗粒聚集、聚合物降解和微生物污染，因此需要转化为固体剂型。现有干燥方法虽能保护颗粒，但需单独设置溶剂去除步骤，进一步增加制造复杂性和成本。喷雾干燥技术有望将溶剂去除和干燥合为一步，配合L-亮氨酸、PVP K-30等辅料，实现纳米球粉末的直接制备。但该策略用于pH响应聚合物纳米球的可行性和优化尚缺乏充分研究。因此，本研究旨在开发并验证单步喷雾干燥工艺，制备稳定的Eudragit?L100纳米球粉末，并评价其掺入羟乙基纤维素凝胶后的流变学、质构及稳定性等性能，为可放大的皮肤科纳米给药系统制造提供支持。

**二、主要技术方法**

研究人员采用纳米沉淀法制备Eudragit?L100纳米球：将1.5%（w/v）EUD L100溶于乙醇作为有机相，1%（w/v）Pluronic?F68溶于水作为水相，按溶剂/反溶剂1:5（v/v）混合，得到F1混悬液。随后将含L-亮氨酸和PVP K-30（比例分别为30:70和10:90，浓度5%和10% w/v）的混悬液直接进行实验室规模喷雾干燥，进风温度100 °C、压缩空气流量30 L/h、进料速率0.3 L/h，获得F1LP2至F1LP5粉末。对干燥前后样品进行动态光散射粒径、多分散指数、zeta电位、透射电镜、扫描电镜、ATR-FTIR等表征。将优选的F1LP3粉末按1%、2%、3%（w/v）掺入2.0%（w/w）羟乙基纤维素凝胶中，制备GC1、GC2、GC3，并以空白凝胶BG为对照。凝胶在5±2 °C、25±2 °C、40±2 °C条件下储存30天，监测pH、电导率、浊度及外观稳定性；同时进行旋转流变学测试和质构分析，并用Pearson相关和线性回归评价流变与质构参数的相关性。EUD L100和L-亮氨酸由Evonik?提供，PVP K-30由BASF?提供，羟乙基纤维素由Engenharia das Essências提供。

**三、研究结果**

**1. EUD L100纳米球的宏观与微观表征**

制备的F1混悬液在24 h后呈均匀、轻微乳光液体，pH为4.46±0.03，电导率为38.07±6.06 μS/cm，浊度为323±75 NTU。动态光散射显示纳米球呈单峰分布，Z-average为114±10 nm，PdI为0.19±0.03；zeta电位为-23.26±1.81 mV，来源于EUD L100中未完全质子化的羧酸基团。透射电镜显示纳米球形态均一、呈球形且无聚集。

**2. 含纳米球粉末的表征**

各辅料配比均得到白色、干燥、无聚集的粉末。扫描电镜显示粉末颗粒具有内陷结构，尺寸约2.5~30 μm，提示形成了含纳米球的微米级聚集体。制剂产率为12%~23%，相对标准偏差较高。F1LP3因FTIR谱图相似且变异最小而被选入后续研究。ATR-FTIR谱图中，样品在约1650 cm^?1处出现强羰基吸收带，EUD L100的特征带位于约1150 cm^?1；谱带展宽和重叠提示各聚合物之间存在氢键等分子间相互作用。

**3. 粉末在水中的再分散**

F1LP3粉末可在水中轻松再分散。再分散后纳米球的Z-average、PdI和zeta电位与干燥前F1相近，透射电镜显示纳米球的形态和尺寸得到保持，说明单步喷雾干燥和辅料未破坏纳米球的核心性质。

**4. 纳米球在皮肤科基质中的掺入**

GC1、GC2、GC3凝胶在制备后24 h宏观表现稳定。透射电镜可在GC2和GC3中观察到球形纳米颗粒，GC1中因颗粒浓度过低未能检出。与F1混悬液相比，含纳米球凝胶的pH升高至5.57–5.65，且与BG无显著差异。电导率升至521–542 μS/cm，可能与HEC凝胶中的羟基促进离子解离有关。浊度随纳米球浓度增加呈线性升高（y=161x+105，r²=0.9900，Pearson r=0.9950）。30天稳定性研究中，各配方在不同储存条件下的pH、电导率、浊度均无显著变化，外观、色泽和气味稳定，表明凝胶中纳米球保持非电离状态，未发生结构崩解。

**5. 流变学与质构分析**

所有凝胶均呈现非牛顿假塑性行为，并具有触变性。Ostwald模型拟合显示，GC2和GC3的稠度指数和流动指数与BG相比有显著差异；纳米球浓度升高导致流动阻力降低、表观黏度下降，所有样品的流动指数n<1，仍为假塑性流体。质构分析显示，GC1、GC2与BG的稠度、内聚性和黏度指数无显著差异，但GC3的稠度、内聚性和黏度指数显著低于BG，提示高浓度纳米球可能通过阴离子电荷与HEC羟基相互作用而影响凝胶网络结构。因此，纳米球和凝胶基质的浓度需要优化以获得理想的机械特性。

**6. 流变学与质构的相关性**

Pearson相关分析显示，流变学稠度指数K与质构参数中的内聚性（r=0.798）、稠度（r=0.692）和黏度指数（r=0.794）呈中至强正相关，与硬度相关性较弱（r=0.459）；线性回归R²分别为0.962、0.905、0.942和0.585。流动指数n与内聚性（r=-0.775）、稠度（r=-0.600）和黏度指数（r=-0.710）呈中至强负相关，与硬度相关性弱（r=-0.372），R²分别为0.955、0.961、0.961和0.699。结果表明，流变参数可用于预测凝胶的铺展性、黏附性等感官特性。

**四、讨论与结论**

讨论部分指出，单步喷雾干燥工艺省去了常规喷雾干燥前必需的旋转蒸发步骤，从而降低了加工时间和成本，是一种经济且可工业放大的纳米球制备与储存方案。L-亮氨酸和PVP K-30作为辅料与EUD L100纳米球具有良好相容性，干燥和再分散后纳米球的关键理化性质得以保持。低浓度纳米球掺入HEC凝胶后仍保持良好的假塑性行为，但3%（w/w）高载量下出现流变-质构相关性所反映的配方局限性，可能影响产品的感官性能。研究结论为：单步喷雾干燥溶剂去除方法可有效干燥pH响应EUD纳米球并保持其理化性质；粒径、zeta电位和功能形态在干燥和再分散后均保持不变，证实了L-亮氨酸/PVP K-30辅料的适用性。将纳米球掺入HEC凝胶后，低浓度下制剂具有假塑性行为，高载量（3% w/w）时存在配方限制。本研究中的纳米球为空载系统，活性分子的加入可能改变其理化性质和稳定性，未来需开展药物包封和皮肤渗透等研究。总的来说，该工作为缩小pH敏感聚合物纳米球从实验室生产到工业标准制造之间的差距提供了支持。