《Advances in Therapy》：Efficacy and Safety of EG12014 (Biosimilar Trastuzumab) Compared to Reference Trastuzumab in HER2-Positive Early Breast Cancer: A Phase III Randomized Study
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摘要
背景：曲妥珠单抗生物类似药EG12014（Herwenda?；EirGenix/Sandoz）于2023年获得欧洲药品管理局（EMA）批准。研究人员旨在证明EG12014与参照曲妥珠单抗（ref-TRA）在早期乳腺癌（EBC）中具有等效疗效，并比较两者的
摘要
背景：曲妥珠单抗生物类似药EG12014（Herwenda?；EirGenix/Sandoz）于2023年获得欧洲药品管理局（EMA）批准。研究人员旨在证明EG12014与参照曲妥珠单抗（ref-TRA）在早期乳腺癌（EBC）中具有等效疗效，并比较两者的安全性、免疫原性和药代动力学（PK）特征。
方法：这项III期、随机、多中心、双盲研究纳入了成人EBC患者。在新辅助治疗阶段，患者接受表柔比星和环磷酰胺治疗4个周期，随后按1:1随机分配接受4个周期的EG12014或ref-TRA（负荷剂量/维持剂量：8/6 mg/kg）联合紫杉醇治疗。手术后，患者继续接受辅助EG12014治疗，或从ref-TRA按1:1重新随机分配至ref-TRA或EG12014组。患者完成12个月的治疗。主要终点为手术时中心实验室评估的病理学完全缓解（pCR；定义为ypT0/is ypN0）。同时评估了额外的疗效、安全性、免疫原性和PK终点。
结果：在新辅助治疗阶段，405名和402名患者分别被随机分配至EG12014组和ref-TRA组。在辅助治疗阶段，386名患者继续接受EG12014，188名继续接受ref-TRA，188名从ref-TRA转为EG12014。主要目标——证明EG12014与ref-TRA之间的等效疗效——得以实现：两组间pCR率的风险差为?0.004（95% CI ?0.072至0.065），95% CI完全位于预设的等效界值?0.13至0.13（EMA要求）之内。风险比也证实了等效性，相对风险为0.992（90% CI 0.880–1.118），90% CI完全位于预设的等效界值0.741–1.349（美国食品药品监督管理局要求）之内。次要疗效终点，包括手术前总体缓解和总生存期，在两组间也具有可比性。安全性、免疫原性和PK特征在两组间具有可比性，且未受转换治疗的影响。
结论：在EBC患者中，曲妥珠单抗生物类似药EG12014与ref-TRA具有等效疗效，以及可比的安全性、免疫原性和PK特征。
临床试验注册号：NCT03433313；EudraCT编号：2017-003973-33。
论文解读
一、研究背景与问题
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的首要原因。2022年全球新发女性乳腺癌超过230万例，死亡约66.6万例。人表皮生长因子受体2（HER2）的扩增和/或过表达存在于15%–30%的乳腺癌中，与侵袭性疾病和不良预后相关。曲妥珠单抗是一种靶向HER2胞外结构域的重组人源化单克隆抗体，联合化疗可显著改善HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者的总生存期（OS）。然而，生物制剂的高昂费用限制了众多患者（尤其是发展中国家患者）的治疗可及性。随着参照曲妥珠单抗（ref-TRA）专利到期，多个曲妥珠单抗生物类似药相继获批。为验证生物类似药EG12014与ref-TRA在疗效、安全性、免疫原性和药代动力学（PK）方面的相似性，研究人员开展了这项III期等效性研究。
二、研究设计与方法概述
研究EGC002（NCT03433313）是一项III期、随机、多中心、双盲等效性研究，在10个国家的89个研究中心开展，纳入年龄18–65岁、经组织学确诊的原发性可手术HER2阳性EBC女性患者。患者首先接受表柔比星联合环磷酰胺治疗4个周期，随后按1:1随机分配接受EG12014或ref-TRA（负荷剂量8 mg/kg，维持剂量6 mg/kg）联合紫杉醇治疗4个周期。手术后，接受EG12014的患者继续使用EG12014；接受ref-TRA的患者按1:1重新随机分配至继续ref-TRA或转换至EG12014，总疗程完成12个月。主要终点为中心实验室评估的手术时病理学完全缓解（pCR，定义为ypT0/is ypN0）。主要分析方法分别依据EMA要求的pCR风险差（等效界值?0.13至0.13）和FDA要求的pCR风险比（等效界值0.741–1.349）进行。次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、手术前客观缓解率等。安全性评估涵盖治疗中出现的不良事件（TEAEs）、心脏安全性等。免疫原性采用电化学发光免疫分析和竞争性配体结合法检测抗药抗体（ADAs）和中和抗体（NAbs）。PK分析采用稀疏采样和群体药代动力学（PopPK）建模。
三、主要研究结果
1. 患者分布与基线特征
共有807例患者随机进入新辅助阶段，其中EG12014组405例，ref-TRA组402例。辅助治疗阶段，386例继续接受EG12014，188例从ref-TRA转换至EG12014，188例继续接受ref-TRA。各治疗组间的人口学特征和基线疾病特征可比。
2. 药物暴露
新辅助阶段各组表柔比星、环磷酰胺和紫杉醇的平均总给药剂量在各周期间保持一致且组间可比；曲妥珠单抗的计划总剂量和实际给药剂量一致。
3. 疗效
主要终点结果显示，在FAS-neo集中，EG12014组pCR率为47.2%，ref-TRA组为47.8%，风险差为?0.004（95% CI ?0.072至0.065），完全位于预设等效界值内；PPS-neo集中EG12014组为49.3%，ref-TRA组为51.0%，风险差为?0.007（95% CI ?0.079至0.064），同样位于等效界值内。风险比方面，FAS-neo相对风险为0.992（90% CI 0.880–1.118），PPS-neo为0.985（90% CI 0.875–1.110），均完全位于预设等效界值内。其他pCR定义（ypT0 ypN0及ypT0/is）的分析以及EFS、OS和手术前客观缓解率均显示两组可比。
4. 安全性
三组（EG12014、ref-TRA、ref-TRA/EG12014转换组）的整体安全性特征可比。多数TEAEs为1级或2级。最常见的TEAEs包括脱发、恶心、乏力、中性粒细胞减少、贫血等。治疗相关死亡共9例（EG12014组4例，ref-TRA组5例），均被认为与曲妥珠单抗治疗无关。严重不良事件（SAEs）发生率在各组间可比，其中COVID-19相关事件占比较高。导致治疗中止的TEAEs在20例患者中发生21次，各组分布均衡。
5. 免疫原性
整个研究期间，首次给药后出现新生阳性ADAs的患者比例在EG12014组为3.3%，转换组为2.7%，ref-TRA组为4.8%，组间可比；无患者出现新生NAbs。
6. 药代动力学
两组在各时间点的血清曲妥珠单抗平均浓度可比。PopPK分析建立的两个最终PK模型均为相同的二室模型，基线体重是影响清除率和中央室分布容积的唯一显著协变量；模型模拟的峰浓度和谷浓度进一步确认了EG12014与ref-TRA的PK相似性。
7. COVID-19大流行影响
COVID-19大流行对两组手术或治疗延迟的影响相似，主要终点结果在有或无COVID-19相关显著延迟的患者中一致，未影响等效性结论。
8. 治疗转换影响
从ref-TRA转换至EG12014未影响安全性和免疫原性，支持两者间的生物相似性。
四、总结与结论
讨论部分指出，本研究证明了EG12014与ref-TRA在EBC患者中的治疗等效性，以及可比的安全性、免疫原性和PK特征。该研究包含单次治疗转换设计，转换未对安全性和免疫原性产生不利影响，进一步支持两者可比。该研究结果为EG12014在2023年获得EMA批准用于ref-TRA所有适应证提供了重要数据支持。研究局限性包括患者人群以白人和欧洲人为主，以及未纳入男性患者。研究结论为：在这项随机III期研究中，EG12014与ref-TRA在EBC患者中具有等效疗效，且整个研究期间的安全性、免疫原性和PK特征可比；从ref-TRA单次转换至EG12014对安全性或免疫原性无影响。
