转移性去势抵抗性前列腺癌中代谢 - 免疫界面的铁死亡：机制证据、转化差距与联合策略

《Annals of Surgical Oncology》：Ferroptosis at the Metabolic–Immune Interface in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Mechanistic Evidence, Translational Gaps, and Combination Strategies

　　**摘要****背景**免疫检查点抑制剂在未筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中疗效有限，尽管经分子筛选的部分患者可产生应答。雄激素受体（AR）相关的脂质与氧化还原重塑创造了生物学上可信的铁死亡脆弱性，但铁死亡能否改善免疫治疗或放射性配体治疗仍不确定。**方法**我们通过截至2026年8月9日的PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov、DOI及出版商记录，开展了一项结构化叙述性综述。证据被归类为前列腺癌临床/干预性证据、人体观察性证据、前列腺功能学临床前证据、来自其他癌症的功能学证据、一般铁死亡生物学证据或假说。**结果**前列腺癌模型支持了AR或其变异体、SLC7A11、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、2,4-二烯酰辅酶A还原酶1（DECR1）、脂质重塑与治疗抵抗之间存在特定情境下的关联。免疫后果是双向的：部分临床前体系显示T细胞相关肿瘤铁死亡及检查点阻断活性的改善，而其他研究则显示树突状细胞交叉呈递功能受损或效应淋巴细胞发生铁死亡。目前没有直接证据表明铁死亡的前列腺癌细胞能激活受纳树突状细胞中的环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路。外照射放疗和放化疗在非前列腺和前列腺癌模型中提供了功能学证据，但经¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后是否发生铁死亡仍未证实。大多数联合方案和生物标志物仍处于临床前或探索阶段。**结论**AR相关的脂质与氧化还原程序影响着前列腺癌的铁死亡易感性。临床转化需要直接建立铁死亡的因果关系、实现肿瘤选择性递送、保持免疫细胞活性、使用具有临床相关性的模型，并进行正交的药效学评估。基于铁死亡与检查点抑制剂或¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体治疗的联合方案尚未显示出临床获益。