《Cancer Causes & Control》：Generational immigration status and gastric cancer incidence among Japanese descendants: an analysis of the Multiethnic Cohort (MEC) Study
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：背景：美国少数族裔人群的胃癌（gastric cancer, GC）发病率显著高于一般人群。然而，移民史对这些差异的影响尚不明确。研究人员评估了日本裔人群中移民代际与胃癌风险之间的关联。方法：研究人员分析了前瞻性、基于人群的多种族队列（Multiethnic
：背景：美国少数族裔人群的胃癌（gastric cancer, GC）发病率显著高于一般人群。然而，移民史对这些差异的影响尚不明确。研究人员评估了日本裔人群中移民代际与胃癌风险之间的关联。方法：研究人员分析了前瞻性、基于人群的多种族队列（Multiethnic Cohort, MEC）研究数据，该研究于1993年至1996年间招募了夏威夷和加利福尼亚州的居民。纳入自我认同为日本裔或非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW）的参与者。采用Cox比例风险模型检验日本裔移民代际与总体胃癌及按解剖亚型分类的胃癌风险之间的关联，并调整人口统计学、饮食和生活方式变量。结果：在94,232名个体中（中位年龄：61岁；男性占47.4%），共识别出716例原发性胃癌病例。与NHW相比，日本裔所有三个代际的胃癌发病风险均较高。第一代移民风险最高（HR: 4.62, 95% CI 3.24–6.59），其次为第二代（美国出生，父母双方均出生于日本；HR: 3.66, 95% CI 2.89–4.64；美国出生，父母一方出生于日本，HR: 3.39, 95% CI 2.55–4.50），第三代风险最低（HR: 2.57, 95% CI 1.93–3.42）。该关联在非贲门胃癌中更为显著，第一、第二和第三代的HR分别为5.89、4.49和3.27。结论：日本裔后代的胃癌风险随代际更替而下降，但仍显著高于NHW。识别并监测这些持续高风险人群可能有助于实施风险分层筛查，并为胃癌易感性的环境、生物学及跨代驱动因素的机制研究提供依据。
论文解读
一、研究背景与目的
胃癌（gastric cancer, GC）是全球第五大常见确诊癌症，也是癌症死亡的第四大原因。在美国，不同种族和族裔群体的胃癌发病率存在显著差异，亚洲裔（20.8/10万）、黑种人（18.4/10万）和西班牙裔（17.1/10万）的发病率约为非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW）（10.7/10万）的两倍。导致这些差异的原因尚在研究中，可能涉及宿主因素和环境因素的差异。移民状态及其带来的环境因素改变被认为可能在胃癌发病机制中发挥作用，例如移民人群的 household crowding 程度更高，可能促进幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的传播和再感染。此外，遗传易感性、饮食模式和吸烟率差异也可能解释美国少数族裔中观察到的胃癌发病率差异。既往关于亚洲高风险地区移民至美国的研究发现，与祖籍国相比，胃癌发病率在后续代际中有所下降，但仍高于美国NHW人群，提示环境与遗传的复合效应。然而，这些研究多基于癌症登记数据，无法捕捉个体水平暴露、代际史和潜在混杂因素。因此，研究人员利用多种族队列（Multiethnic Cohort, MEC）研究这一大型前瞻性队列，旨在评估日本裔人群中代际移民状态对胃癌风险的影响。
二、研究设计与方法
该研究基于MEC研究，该队列于1993年至1996年间招募了夏威夷和加利福尼亚州的居民，涵盖五个主要种族/族裔群体，共超过215,000名参与者。最终分析队列包括94,232名参与者，其中日本裔54,453人，NHW 39,779人。代际移民状态根据参与者本人及其父母的出生地定义，分为四组日本裔后代：日本出生（第一代，n=4,136）；美国出生且父母双方均出生于日本（第二代，n=23,241）；美国出生且父母一方出生于日本（第二代，n=8,615）；美国出生且父母双方均出生于美国（第三代或以上，n=18,461）。NHW作为参照组。结局为通过夏威夷肿瘤登记处和加利福尼亚州癌症登记处识别的原发性胃腺癌（ICD-10 C160至C169），并按解剖亚型分为贲门（C16.0）和非贲门（C16.1–C16.9）。统计方法采用以年龄为时间尺度的Cox比例风险模型，计算风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），调整教育程度、胃癌家族史、体质指数（body mass index, BMI）、饮酒、吸烟、水果和钠摄入、糖尿病史、溃疡史和肠息肉史等协变量。性别因违反比例风险假设而作为分层变量。线性趋势检验将代际类别作为有序连续变量纳入模型。此外还进行了按性别、胃癌家族史、钠摄入和吸烟状态的分层分析，以及按解剖亚型的次要分析。敏感性分析包括限制随访时间超过两年和五年、限制参照组为父母出生于美国或欧洲的NHW、限制为纯日本裔血统，以及评估解剖亚型误分类的可能性。
三、研究结果
3.1 基线特征与代际分布
在94,232名参与者中，中位随访时间为20.2年（1,669,991人年），共识别出716例胃癌病例。基线中位年龄为61岁，男性占47.4%。与未患胃癌者相比，胃癌患者年龄更大、男性比例更高、日本裔比例更高、更可能有胃癌家族史、教育程度低于12年级的比例更高、BMI低于25的比例更高。胃癌患者的水果和钠摄入量更高，更可能是当前或既往吸烟者，糖尿病、肠息肉和胃或十二指肠溃疡的患病率也更高。在日本裔后代中，7.6%为非美国出生，42.7%为美国出生且父母双方出生于日本，15.8%为美国出生且父母一方出生于日本，33.9%为美国出生且父母双方出生于美国。钠摄入量在第一代中最高并随代际递减，而BMI在第一代中最低并随代际递增。
3.2 代际状态与胃癌风险
与NHW相比，日本出生参与者（第一代）的胃癌发病风险高出4.62倍（HR: 4.62, 95% CI 3.24–6.59）。美国出生且父母双方出生于日本者风险高出3.66倍（HR: 3.66, 95% CI 2.89–4.64），美国出生且父母一方出生于日本者风险高出3.39倍（HR: 3.39, 95% CI 2.55–4.50），美国出生且父母双方出生于美国者风险高出2.57倍（HR: 2.57, 95% CI 1.93–3.42）。研究结果显示风险随代际呈显著线性下降趋势（p-trend <0.0001）。性别分层分析显示男性和女性呈现相似趋势。将第二代日本裔合并为一个整体分析时，胃癌风险为NHW的3.59倍（HR: 3.59, 95% CI 2.85–4.51），支持风险随代际渐进性减弱而非仅在第一代向第二代过渡时显著下降。胃癌家族史、教育程度、BMI、吸烟状态和钠摄入均未改变代际状态与胃癌风险之间的关联。从50岁开始，日本裔个体在整个生命周期中表现出持续高于NHW的累积胃癌发病概率。
3.3 解剖亚型分析
代际状态与胃癌风险的关联主要由非贲门胃癌驱动。与NHW相比，第一代日本裔的非贲门胃癌风险增加近6倍（HR: 5.89, 95% CI 3.96–8.77），第二代增加4.5倍（HR: 4.49, 95% CI 3.40–5.92），第三代增加约3倍（HR: 3.27, 95% CI 2.33–4.59）。将非贲门癌限制在特定亚位点（C16.1–C16.7）的敏感性分析中，各代际的关联均增强：第一代HR=7.13（95% CI: 4.53–11.23），第二代HR=4.97（95% CI: 3.57–6.12），第三代HR=3.45（95% CI: 2.30–5.16）。重叠和未特指亚位点（C16.8–C16.9）显示较弱但仍升高的关联。相比之下，代际状态与贲门癌风险的关联较弱，且无统计学显著的线性趋势（p-trend=0.219）。各代际组间按解剖亚型的胃癌风险差异具有统计学意义（总体比较p=0.016）。
3.4 敏感性分析
在多项敏感性分析中，代际移民状态与胃癌风险的关联保持一致。当参照组限制为美国出生且父母双方出生于美国或欧洲的NHW时结果相似；排除前两年或前五年随访的参与者后结果不变；仅纳入纯日本裔血统个体的分析结果与主要分析实质相似。
四、讨论与结论
该研究发现，第一、第二和第三代日本裔后代的胃癌风险均高于NHW，其中第一代风险最高，且风险随代际递增而下降，但所有代际的风险仍显著高于NHW。这一发现与既往研究一致，支持移民代际间胃癌风险的渐进性减弱。移民与幽门螺杆菌感染的关系可能部分解释观察到的代际效应，但第三代日本裔中持续升高的风险提示幽门螺杆菌并不能完全解释这些关联，可能还涉及饮食模式、微生物组组成和表观遗传编程等可跨代传递并与移民后环境相互作用的因素。贲门与非贲门胃癌风险在代际间的异质性可能反映两种亚型不同的病因和暴露模式，如文化适应、生活方式转变、饮食改变和幽门螺杆菌流行率的变化。该研究还发现，代际状态与胃癌风险的关联并不能被已确立的风险因素完全解释，提示可能存在独特的环境、生物学或早期生活影响。研究的主要优势在于日本裔后代的大样本量、自我报告的父母出生地信息以及超过二十年的随访。局限性包括自我报告的种族/族裔可能存在误分类、缺乏幽门螺杆菌感染信息、亚组分析中样本量有限可能限制统计效能，以及队列仅来自夏威夷和洛杉矶两个具有长期日本裔社区和独特移民模式的地区，研究结果可能无法完全推广至美国其他地区的日本裔后代。结论部分指出，日本移民及其后代保留了升高的胃癌风险，表明胃癌自然史中与种族/族裔和地理来源相关的复杂病因学。更好地理解移民中胃癌的跨代风险决定因素可为针对性筛查、早期检测和预防项目提供信息。通过考虑种族/族裔与代际移民的复杂交互作用，医疗系统可以更好地应对少数族裔人群中胃癌的过高负担。
