《Discover Public Health》：Profiling in vitro diagnostics that achieved WHO prequalification or emergency use listing and mapping manufacturers’ challenges through WHO specialized technical assistance
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公平获取质量有保障的体外诊断（IVD）产品对于卫生安全、全民健康覆盖以及有效应对公共卫生突发事件至关重要。世界卫生组织（WHO）提供了多种机制，其中最为突出的是预认证（PQ），用于评估诊断产品是否符合质量、安全与性能方面的国际标准，从而使采购机构能够做出知情选
公平获取质量有保障的体外诊断（IVD）产品对于卫生安全、全民健康覆盖以及有效应对公共卫生突发事件至关重要。世界卫生组织（WHO）提供了多种机制，其中最为突出的是预认证（PQ），用于评估诊断产品是否符合质量、安全与性能方面的国际标准，从而使采购机构能够做出知情选择。然而，许多优先诊断产品仍代表性不足。与此同时，WHO产品政策、获取与生产支持（PAM）部门提供专业技术支持（STA），帮助制造商与国际标准保持一致，并朝着获得WHO质量保障地位的方向取得进展。本文梳理了获得WHO PQ或紧急使用列表（EUL）的IVD产品概况，并分析了通过PAM的STA识别出的关键准备度差距，以确定有针对性的支持如何能够增强制造商满足PQ期望的能力、扩大优先疾病领域的产品组合，并增加中低收入国家（LMICs）的参与度。在430个产品中，大多数集中于HIV和疟疾，而结核病、被忽视的热带病及其他优先疾病仍服务不足。地理分析显示，列入清单的产品主要来自高收入国家，尽管LMIC疾病负担沉重且诊断需求不断增长，但其制造商参与有限。反复出现的技术挑战——包括文件资料缺陷、性能评价规划欠佳以及质量管理体系薄弱——持续制约着PQ准备度。加强质量与监管实践的早期整合、增强WHO与合作伙伴之间的协调，以及持续投资于STA等能力建设举措，对于支持公平参与评估路径至关重要。这些措施可能有助于确保优先诊断产品可及、可得，并与全球卫生需求保持一致。
论文解读
一、研究背景与问题提出
体外诊断（IVD）产品是卫生系统在疾病预防、诊断和监测中不可或缺的组成部分，涵盖传染性疾病、非传染性疾病、被忽视热带病及新发疾病。可靠的可及性和公平获取质量有保障的IVD产品，是构建强健卫生体系和有效应对公共卫生突发事件的关键。近期及持续的疫情暴发，包括猴痘和霍乱，对多个世界卫生组织（WHO）区域构成了重大公共卫生挑战。IVD产品获取的不公平仍然是保障卫生安全的主要障碍，尤其是在中低收入国家（LMICs），农村和偏远地区人群、低收入家庭、弱势群体及疾病高风险人群受到的影响尤为严重。
世界卫生大会已通过多项决议以改善卫生产品的获取，如WHA74.6号决议关于加强本地生产药品和其他卫生技术以改善获取，以及WHA76.5号决议关于加强诊断能力。这些决议呼吁WHO继续支持会员国促进诊断产品的可持续本地生产、建立和加强质量管理体系、制定和更新国家基本诊断清单（EDLs）并整合诊断服务与网络。WHO建立了多项机制以增强获取、加强全球诊断能力并减少不公平现象。2010年针对IVD产品启动的WHO预认证（PQ）流程包括对产品的透明、科学评估，涵盖档案和标签审查、性能评价及生产现场检查。获得PQ可打开捐赠资金采购市场，提高制造商的质量标准，并扩大患者获取负担得起、安全有效诊断产品的途径。WHO还在国际关注的公共卫生紧急事件期间通过紧急使用列表程序（EUL）进行基于风险的产品评估。此外，当预认证或严格监管的产品尚不可及或数量不足时，由WHO协调的独立技术评估专家咨询小组——诊断产品专家评审小组（ERPD）进行基于风险的评估。这些评估机制共同在确保全球质量IVD产品的可及性方面发挥关键作用。
与WHO PQ计划并行且独立地，WHO向申请PQ、EUL或ERPD的IVD制造商提供专业技术支持（STA），以提高其准备度和对WHO要求的符合性。负责提供STA的WHO产品政策、获取与生产支持（PAM）部门根据每家制造商量身定制支持，可能包括技术文件差距分析、产品档案审查、质量管理体系（QMS）评估、风险管理实践、性能研究设计指导以及上市后监测要求准备支持。除直接支持制造商外，PAM部门还通过有针对性的能力建设活动（如与WHO指南和国际质量标准、安全和性能标准一致的讲习班和培训）支持监管机构和其他利益相关方。
尽管取得了进展，但在确保质量有保障的IVD产品的可及性和公平获取方面仍存在挑战。本文考察了通过WHO PQ、EUL或ERPD获得有利风险类别的IVD产品当前概况，并讨论了通过STA识别的制造商挑战，为最终改善质量有保障诊断产品的公平获取提供参考。
二、研究内容与结论概述
研究人员利用WHO最新公开的预认证IVD产品清单、WHO EUL清单及WHO被忽视热带病计划ERPD意向征集清单，构建了一个数据集，旨在识别代表性不足的优先疾病领域，并比较符合评估资格的IVD产品与成功列入清单的产品。通过这一比较，识别出可能需要额外申请以应对公共卫生优先事项的差距。共识别出430个独特产品条目——按制造商产品代码定义并成功列入三项机制——涵盖18种病原体/疾病/标志物和30种疾病特异性检测格式（WHO PQ：401个产品，WHO EUL：10个产品，WHO NTD ERPD：19个产品）。总体分布显示HIV和疟疾IVD产品高度集中，反映了主要全球卫生倡议和捐赠资金对这些疾病的重点支持。代表性不足的诊断产品包括G6PD酶缺乏症、结核病（TB）、HIV/HBV/梅毒合并感染和淋巴丝虫病。值得注意的是，内脏利什曼病、SARS-CoV-2、血糖监测、产毒霍乱弧菌或血红蛋白测量没有列入产品。
目前，被忽视热带病（NTDs）的IVD产品不在WHO PQ计划范围内，这进一步限制了这些疾病质量有保障检测产品的获取。为此，WHO预认证计划与WHO被忽视热带病部门合作，发起了意向征集（EOI），邀请制造商参与急需NTD诊断产品（包括登革热、内脏利什曼病和淋巴丝虫病）的ERPD评估。此外，430个成功通过WHO PQ、WHO EUL或WHO NTD ERPD的IVD产品由位于全球15个国家的46家公司制造。制造商地理分布显示，西太平洋区域（WPR）、美洲区域（AMR）和东南亚区域（SEAR）的制造商集中在少数国家。按国家收入组划分存在明显不平衡：34家制造商来自13个高收入国家（HIC），7家制造商来自单一国家（中国）的upper-middle-income国家（UMIC），6家制造商来自单一国家（印度）的lower middle-income国家（LMIC）。非洲区域（AFR）和东地中海区域（EMR）没有制造商代表。这种分布表明，成功参与WHO评估机制的制造商集中在工业基础相对成熟的地区和国家，而非洲和东地中海区域缺乏制造商则凸显了这些地区尽管疾病负担沉重且人口众多，但对WHO评估机制的参与有限。
三、主要关键技术方法
本研究所用数据来自公开可得的WHO来源和WHO PAM部门的内部数据。研究人员构建了一个数据集，将WHO预认证IVD产品清单、WHO EUL清单和WHO NTD ERPD清单中的产品条目按制造商产品代码进行整合，以识别代表性不足的优先疾病领域并比较符合评估资格与成功列入的产品。同时，研究人员对WHO PAM部门自2023年以来向全球IVD制造商提供的STA记录进行了分析，这些制造商覆盖WHO AFR（n=5）、SEAR（n=2）、WPR（n=8）和EUR（n=1）区域，涉及16家制造商的30个产品。通过系统分类STA中识别的缺陷，研究人员将发现归纳为四个主要类别：质量文化和组织能力、质量管理体系（QMS）、技术文件和性能评价，并据此提出针对性干预措施。
四、研究结果
WHO PQ、WHO EUL和WHO NTD ERPD列入的IVD产品组合
通过分析430个IVD产品在病原体/疾病/标志物间的分布，发现HIV和疟疾IVD产品高度集中，反映了主要全球卫生倡议和捐赠资金的重点支持。G6PD酶缺乏症、结核病、HIV/HBV/梅毒合并感染和淋巴丝虫病等LMIC高负担疾病代表性不足，且内脏利什曼病、SARS-CoV-2、血糖监测、产毒霍乱弧菌和血红蛋白测量没有列入产品。NTD IVD产品目前不在WHO PQ范围内，但WHO预认证计划与NTD部门合作发起了ERPD评估意向征集，涵盖登革热、内脏利什曼病和淋巴丝虫病。地理分析显示，46家制造商集中在15个国家，其中34家来自13个高收入国家，7家来自中国（UMIC），6家来自印度（LMIC），AFR和EMR区域没有制造商代表，凸显了参与不平衡。
WHO评估机制的专业技术支持及IVD制造商面临的挑战
自2023年以来，WHO PAM部门向全球IVD制造商提供了STA，覆盖16家制造商的30个产品。STA记录分析揭示了反复出现且相互关联的缺陷，这些缺陷限制了制造商对这些评估机制的准备度。这些缺陷源于两个相互关联的根本原因：（i）制造能力限制，包括资源、系统、文件和监管准备度；（ii）战略或结构性障碍，如对PQ益处的认识有限、投资回报不确定性以及合规改进融资渠道受限。研究人员将发现归纳为四个类别：质量文化和组织能力、质量管理体系（QMS）、技术文件和性能评价。基于这些缺陷，研究人员提出前瞻性行动建议，包括支持LMIC制造商准备完整且结构良好的技术文件、加强QMS培训（重点为ISO 13485实施和ISO 14971风险管理原则整合）。2023年，WHO PAM建立了年度虚拟全球培训活动“IVD质量周”，涵盖产品全生命周期主题，并配套提供培训工具包作为持续学习资源。
五、讨论与结论总结
讨论部分强调，制造商可利用这些见解加强质量文化、投资于劳动力和系统能力，并尽早与WHO PAM部门接触以获取指导和STA，确保对WHO期望的准备度和可持续符合性。政府可应用该分析来指导政策制定，培育有利的生态系统，鼓励多部门合作，并更好地连接国家当局、本地制造商和其他伙伴。建立提供持续、成本效益高支持的区域培训和能力建设中心可进一步强化这一生态系统，为LMIC制造商提供基础监管和技术能力，支持更一致的WHO PQ、EUL和ERPD流程准备度。
研究结论指出，虽然WHO评估机制（PQ、EUL和ERPD）有助于扩大全球质量有保障IVD产品的获取，但重要差距仍然存在。例如，HIV和疟疾IVD产品主导了获得WHO预认证、紧急使用列表和ERPD有利风险类别的IVD产品组合，而LMIC中具有高公共卫生重要性的疾病和状况（包括NTD和某些非传染性疾病）代表性不足。疾病负担最高的国家和地区的制造商对WHO PQ、WHO EUL和WHO NTD ERPD的参与仍然有限。此外，通过STA识别的缺陷凸显了系统性挑战，包括熟练工人短缺和质量管理体系不完善，这些继续阻碍LMIC制造商的准备度和取得成功结果的能力。研究结果凸显了多方利益相关者协调行动的机会。这些有针对性的措施可能有助于加强WHO在保障采购IVD产品质量、安全和性能方面的作用，同时促进本地IVD生产的地理多元化，改善公平获取，并支持诊断工具对全球卫生安全和全民健康覆盖的贡献。
