《European Child & Adolescent Psychiatry》：CBT and pharmacotherapy after nonresponse for anxiety and obsessive-compulsive disorders in youth: a systematic review and meta-analysis
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约半数患有焦虑障碍或强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）的儿童无法从一线循证治疗（包括认知行为疗法（cognitive behavioural therapy, CBT）和药物治疗）中获得充分获益。目前少有研究考察二线
约半数患有焦虑障碍或强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）的儿童无法从一线循证治疗（包括认知行为疗法（cognitive behavioural therapy, CBT）和药物治疗）中获得充分获益。目前少有研究考察二线治疗方案，且临床指南对后续治疗的指导有限。本系统综述与Meta分析整合了针对既往循证治疗应答不足的焦虑障碍或OCD儿童与青少年干预措施的现有证据。研究人员审查了各研究如何操作化部分应答与无应答、提供了哪些二线治疗以及二线治疗的疗效。研究人员系统检索了截至2025年3月21日的五个数据库，纳入40项研究、49个治疗组（N=1,373），其中大多数为无对照研究（40项研究中k=35）且被判定为高偏倚风险。纳入研究之间存在显著异质性，反映在部分应答与无应答操作化定义的差异以及一线与二线治疗的多样性上。纳入的二线干预包括CBT、药物治疗或联合治疗。在40项纳入研究中，16项在阶梯式治疗（stepped-care）背景下考察了二线干预。组内Meta分析显示，对于焦虑障碍和OCD，二线治疗在症状减轻和总体功能方面从治疗前到治疗后及随访均表现出大效应量且具有统计学显著性的合并效应。缓解率范围为6%至82.4%。焦虑障碍研究的合并缓解率在治疗后为49%、随访时为67%；OCD研究在治疗后为39%、随访时为53%。二线治疗期间脱落率为0%至36.4%，焦虑障碍研究的合并脱落率为8%，OCD研究为9%。针对二线治疗类型（CBT、药物治疗、联合治疗）的亚组分析显示，各亚组在任何结局上均无统计学显著差异。总体而言，缺乏设计良好的对照阶梯式治疗研究，阻碍了关于二线治疗对初始治疗获益不足青少年疗效的可靠结论，尽管无对照研究提供了症状与缓解在治疗前后积极变化的初步迹象。
**引言**
焦虑障碍与强迫症（OCD）在儿童和青少年中高发，常与负面长期心理健康结局及学业、社交和家庭功能损害相关。治疗指南对青少年焦虑和OCD的推荐相似，均将包含暴露与反应预防的认知行为疗法（CBT）作为一线治疗，重症或无法获得充分CBT时可选用药物治疗，一线药物首选（选择性）5-羟色胺再摄取抑制剂（(selective) serotonin reuptake inhibitor, (S)SRI）。然而，约半数青少年在治疗后仍符合临床诊断标准，且指南对部分应答和无应答者的后续建议多基于专家共识而非系统性证据。此外，治疗应答、部分应答和无应答的定义与操作化不一致，阻碍了研究间的准确解读与比较。OCD领域已有基于儿童耶鲁-布朗强迫量表（Children’s Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale, CY-BOCS）和临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression–Improvement, CGI-I）的操作化定义，而焦虑障碍领域缺乏同等定义。既往系统综述或局限于心理治疗随机对照试验（RCT），或仅为叙述性综述，未纳入焦虑研究且缺乏定量分析。鉴于焦虑障碍与OCD的高共病率及治疗重叠性，有必要对两者二线治疗进行系统梳理。
**方法**
**资格标准**
研究纳入符合DSM或ICD标准、患有焦虑障碍或OCD、平均年龄小于18岁的儿童青少年样本，且其在接受 therapist-supported CBT和/或药物治疗后接受了二线CBT和/或药物治疗。要求至少一半样本有既往治疗史，或对部分应答/无应答者数据进行了单独报告，并提供了治疗前后症状严重度或缓解数据。基于单一参与者的个案报告被排除。
**检索与筛选过程**
研究人员于2022年6月6日和2025年3月21日通过EBSCOhost检索了CINAHL、EMBASE、PsycINFO、PubMed和Web of Science五个电子数据库，检索词涵盖儿童/青少年、强迫症/焦虑障碍、无应答、治疗及其同义词和MeSH词族。由两名评审员独立进行标题/摘要和全文筛选，分歧通过共识解决。2025年6月10日进行了前向和后向引文检索，并筛查既往Meta分析和系统综述以补充相关研究。
**数据提取**
两名评审员使用Cochrane协作网干预性综述数据提取表独立提取数据。提取内容包括研究特征、部分应答和无应答定义；未报告定义时，提取结局缓解的操作化作为代理指标。OCD研究定义与已有操作化标准进行比较。提取了治疗前、治疗后和随访的原始及更广泛结局（总体功能、脱落）数据，并采用层级法选择最相关测量工具。焦虑障碍优先选择针对各焦虑障碍严重度和功能的测量工具；OCD首选CY-BOCS。缓解定义为不再符合主要障碍诊断标准，按意向治疗样本计算比例。多个随访点时取最近一次随访数据。
**偏倚风险评估**
采用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB2）和修订版非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I V2）分别评估随机和非随机对照试验质量，交叉试验采用RoB2交叉设计变体。两名作者独立评分。其余30项无对照研究因无法排除混杂变量影响而被判定为高偏倚风险。
**数据合成**
统计分析使用R软件（4.5.1版）的dmetar和meta包完成。发表偏倚通过漏斗图和Egger回归检验评估。对全部二线治疗组计算未校正的组内前测-后测和前测-随访效应量（effect size, ES），并在随机效应模型中合成。按二线治疗类型（CBT、药物治疗、联合治疗）进行亚组分析。连续结局以标准均值差（SMD）计算，基于Cohen’s d并采用Hedges小样本校正。随机效应模型采用Knapp-Hartung调整。二分结局（缓解、脱落）使用广义线性混合模型（GLMM）计算合并比例。异质性通过限制性最大似然法估算τ2并以I2统计量量化。
**结果**
**检索结果**
2022年6月检索获得10,770条记录，2025年3月检索获得12,530条记录，引文检索新增68条，去重后筛评8,441篇，全文审查310篇，最终纳入40篇，含5项RCT和35项无对照或非随机研究，共49个活跃治疗组。
**异质性**
纳入的5项RCT均为OCD样本，彼此间存在显著临床和方法学异质性。先前的治疗包括CBT、药物治疗或未明确的CBT/药物治疗各不相同；对照条件分别为ERP联合D-环丝氨酸、舍曲林单药、CBT指导、全面CBT、利鲁唑或安慰剂、舍曲林联合持续CBT、强化与每周家庭CBT等。由于组间比较异质性过大，无法进行有意义的合并分析，因此将每个治疗组作为独立效应纳入Meta分析。
**研究特征**
40项研究共1,373名参与者（平均样本量34.3，范围1–185）。5项（12.5%）为RCT（均为OCD样本），35项（87.5%）为无对照研究。OCD样本研究29项（72.5%），焦虑样本11项（27.5%）。在49个治疗组中，37个为OCD组，12个为焦虑组。12项研究（30%）先前接受CBT，12项（30%）接受药物治疗，16项（40%）接受混合先前CBT和/或药物治疗。二线治疗方面，18项（45%）为CBT，16项（40%）为药物治疗，6项（15%）为CBT联合药物治疗。16项研究（40%）在阶梯式治疗背景下实施二线治疗，14项（35%）以无应答为纳入标准，10项（25%）纳入有报告治疗史的参与者。
**无应答的操作化**
11项焦虑研究中9项（81.8%）提供了明确无应答定义；OCD研究中21项（70%）提供了定义。按设计类型划分，16项阶梯式研究中12项（75%）定义，14项纳入标准研究中全部报告定义，10项治疗史研究中5项（50%）报告。操作化通常包含两方面：（a）改善不足或残留症状，（b）先前治疗剂量或持续时间。与已有OCD共识标准相比，几乎没有研究直接采用上述标准。多数研究使用单一定量指标或绝对阈值，如CY-BOCS总分≥16、≥19或≥20且改善<25%；CGI-S≥3或≥4、CGI-I≥3等。九项研究未使用定量指标，仅记录症状持续或缺乏改善；四项研究使用临床诊断标准。治疗剂量和时长方面，焦虑CBT研究通常要求至少12周；OCD研究要求至少6次含ERP的CBT会话或14–24周持续CBT。药物治疗研究常要求完成至少一次足量SSRI试验，部分要求两次SSRI试验联合氯米帕明或CBT，或由于副作用无法耐受足够剂量等。
**针对无应答者的二线干预**
二线干预分为CBT、药物治疗和联合治疗三类。16项阶梯式研究中，一线为CBT的9项中有5项继续CBT、4项转为药物治疗；一线为药物治疗的4项中有3项继续药物治疗、1项转为CBT；无研究从单一CBT或药物治疗转为联合治疗。焦虑障碍二线治疗包含7个CBT组和5个药物治疗组；OCD包含11个CBT组、15个药物治疗组、8个CBT联合药物治疗组及3项强化门诊/部分住院项目组。多数CBT为个体形式（56.5%）并涉及家长或家庭（54.2%），以暴露（及OCD的反应预防）、认知干预、家庭动力干预和复发预防为核心，通常每周一次、持续12–16周。OCD强化项目在3–5周甚至5天内集中实施CBT内容。药物治疗方面，8个治疗组（33.3%）使用（S）SRI，6个（25%）OCD组以非典型抗精神病药（阿立哌唑、利培酮）增强SRI，4个（16.7%）OCD组考察谷氨酸能药物（利鲁唑、氯胺酮、N-乙酰半胱氨酸），1项（4.2%）使用氯米帕明。联合CBT和药物治疗的研究全部限于OCD样本，多采用个体CBT联合药物管理，部分项目在强化门诊或部分住院环境中整合个体、团体和家庭CBT与SRI、兴奋剂或抗精神病药物。
**偏倚风险与发表偏倚**
5项RCT中1项总体低偏倚风险，4项存在部分担忧；5项非随机对照试验中2项中度偏倚风险、3项严重偏倚风险；1项交叉试验因间隔时间不足和结局缺失被判定为高偏倚风险。漏斗图显示焦虑和OCD研究均呈不对称分布，Egger检验显示焦虑研究截距为5.022（95% CI [1.95; 8.09]，p<.01），OCD研究截距为2.902（95% CI [0.79; 5.01]，p=.011），提示存在潜在发表偏倚，研究间实质异质性也可能导致不对称。
**二线治疗后症状严重度变化**
焦虑研究中，10个治疗组的前测-后测效应量从0.17到7.36不等，合并ES为1.84（大效应，显著），前测-随访分析基于3个治疗组，合并ES为2.25（大效应，不显著）。OCD研究方面，35个治疗组前测-后测ES范围0.00–5.65，合并ES为2.24（大效应，显著）；10个治疗组的前测-随访合并ES为2.80（大效应，显著）。亚组分析显示，无论采用CBT、药物治疗还是联合治疗，各亚组之间均无显著差异，表明二线治疗类型对症状严重度改变的影响没有统计学差别。
**二线治疗后的缓解**
焦虑研究的合并缓解率在治疗后为49%（6个治疗组，范围57%–67%），随访为67%（3个治疗组，范围46%–79%），所有可用缓解数据均来自CBT干预。OCD研究治疗后合并缓解率为39%（13个治疗组，范围6%–75%），随访为53%（7个治疗组，范围21%–75%）。亚组分析显示各二线治疗类型间无显著差异，但治疗后亚组差异检验接近显著（p=.056）。
**二线治疗后的更广泛结局**
3个焦虑治疗组报告总体功能前测-后测数据，ES范围0.89–2.18，合并ES为1.38（大效应，不显著）。7个OCD治疗组报告总体功能数据，ES范围0.68–2.78，合并ES为1.65（大效应，显著）。脱落方面，焦虑研究8个治疗组脱落率0%–36.4%，合并脱落率8%；OCD研究19个治疗组脱落率0%–32%，合并脱落率9%。亚组分析均未显示治疗类型间显著差异，但药物治疗亚组脱落率（19%）高于CBT（6%）和联合治疗（9%）。
**探索性敏感性分析**
仅纳入阶梯式设计研究的敏感性分析显示，症状严重度在治疗后（合并ES=1.76）和随访（合并ES=1.88）的合并效应与主分析基本一致；治疗后合并缓解率35%低于主分析；总体功能合并ES为1.58且显著；合并脱落率为13%，高于主分析。
**讨论**
**优势、局限性及未来方向**
本综述是首个定量考察青少年焦虑或OCD二线治疗的系统综述与Meta分析。由于纳入的RCT数量少且临床和方法学异质性高，无法进行组间Meta分析，转而采用未控制的组内前测-后测效应量合成。该方法的局限在于缺乏对照组，无法排除时间效应、均值回归和混杂因素影响；纳入的随机和非随机对照试验分别存在中等和严重偏倚风险。漏斗图不对称提示发表偏倚风险，可能使真实效应被高估。各研究在一线/二线治疗类型与质量、无应答标准、基线严重度、共病及父母精神病理等方面差异巨大，参与者可能不具有直接可比性。未来研究应开展直接实验性比较，采用统一的无应答操作化标准（例如基于CY-BOCS百分比降低和CGI-I评分的共识标准，焦虑障碍可考虑以CGI-S或ADIS临床严重度评分作为严重度指标），并确保初始治疗充分实施。个性化治疗与跨治疗长期结局联合分析有望进一步明确“何种治疗对何人最有效”。治疗间歇、图式疗法等策略也值得探索。
**结论**
由于研究设计、干预措施和参与者的显著异质性、高偏倚风险以及对照研究的匮乏，二线治疗的有效性无法从当前证据基础中可靠确定。尽管无对照研究的Meta分析提示症状严重度、缓解和功能随时间有所改善，但仍需直接比较性试验来确定何种二线干预最适合哪些个体。
