靶向c-MET的分子成像示踪剂：临床前证据与临床转化的系统综述

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Molecular imaging tracers targeting c-MET: a systematic review of preclinical evidence and clinical translation

　　

摘要 引言：间充质-上皮转化因子（c-MET）因其在多种癌症类型中的广泛过表达而成为分子成像的新兴靶点。本系统综述评估了放射性及荧光标记的c-MET靶向示踪剂在临床前和临床研究中的应用，重点关注其转化潜力及成像性能。 方法：本系统综述依据PRISMA 2020指南进行。研究人员对PubMed、Embase和Scopus数据库进行了检索，纳入评估放射性或荧光标记c-MET靶向示踪剂的研究，并由专家补充推荐报告。提取的数据包括示踪剂特性、成像性能及安全性数据。 结果：共纳入50篇临床前报告和13篇临床报告，涵盖62种不同的c-MET靶向示踪剂，分属多个化合物类别。仅有四种基于肽的示踪剂进入临床评估阶段：荧光示踪剂EMI-137和cMBP-ICG，以及PET示踪剂68Ga-EMP-100和68Ga-MetP。EMI-137（8项研究）可实现荧光引导下的肿瘤可视化（肿瘤与背景比TBRs为1.3–9.7），并在特定应用中识别出额外的恶性病变。尽管示踪剂摄取通常与c-MET表达水平相对应，但其诊断性能受限于良性c-MET表达组织的非特异性摄取，样本量加权平均敏感性和特异性分别为81.7%和39.3%。cMBP-ICG（2项研究）仅在口腔癌中进行评估，显示出对恶性和良性组织更好的区分能力，且在活检部位选择方面优于传统评估方法，报告TBRs为2.7–4.1，加权平均敏感性和特异性分别为85.5%和91.1%。PET示踪剂68Ga-EMP-100（2项研究）和68Ga-MetP（1项研究）证明了全身c-MET PET成像的可行性，后者还显示肿瘤摄取与免疫组化c-MET表达之间存在正相关性。所有四种示踪剂均表现出良好的安全性，仅报告了轻微不良事件。 结论：尽管临床前开发工作广泛，但仅有四种基于肽的示踪剂进入了临床评估阶段。现有临床证据支持c-MET靶向分子成像的可行性，但仍受限于方法学异质性、样本量较小、生物学验证有限以及诊断性能差异较大等因素。需要开展更大规模、标准化的研究来确定c-MET靶向示踪剂在分子成像中的额外临床价值和更广泛的适用性。

论文主体内容总结如下：

材料与方法

搜索策略与研究筛选

本研究依据PRISMA指南对PubMed、Embase和Scopus数据库进行了系统性检索，最后一次更新于2025年4月。此外，通过专家推荐文献和参考文献列表筛查，纳入了检索日期之后发表的两项符合条件的额外研究。检索策略由一位专业信息专家协助制定。去重后，两位评审员独立根据预设的纳入标准对标题、摘要和全文进行筛选。分歧通过共识解决。

纳入与排除标准

符合条件的报告包括在体内评估放射性或荧光标记的c-MET靶向示踪剂的临床前研究，以及在人体中评估这些示踪剂的临床研究。排除标准包括：仅报告体外数据的研究、评估含有除荧光或放射性标签以外其他成像标记物的示踪剂的研究、非同行评审的报告以及非英文出版物。

数据提取与分析

对于临床前研究，提取的数据包括示踪剂设计、结合亲和力、定量摄取、肿瘤与背景比以及所用肿瘤模型。对于临床研究，额外提取患者人口统计学、示踪剂给药和成像特征、术中示踪剂性能、手术结局和安全性数据。由于研究设计、结局定义和报告方式的异质性，无法进行正式的荟萃分析。因此，采用了全面的叙述性综合。示踪剂的敏感性和特异性采用样本量加权平均值进行描述性总结。

偏倚风险评估

仅对临床研究使用ROBINS-I工具进行了偏倚风险评估。总体而言，偏倚风险被判断为严重，主要原因是样本量小、缺乏对照组、未设盲的结局评估以及大多数研究为单臂早期可行性研究。

结果

纳入研究的特征与质量

初步检索获得1480条记录，去重后剩余768条。通过专家推荐和参考文献筛查增加了两项检索后发表的合格研究。最终纳入63篇合格报告，包括50篇临床前动物实验报告和13篇临床报告。

c-MET靶向示踪剂的临床前评估

在50篇临床前报告中，共评估了62种独特的c-MET靶向示踪剂，其中71%含放射性标签，29%含荧光标签。这些示踪剂大致分为三类：单克隆抗体、肽和小分子。开发工作主要集中在抗体和肽上，对小分子的探索有限。在所有示踪剂类别中，临床前工作侧重于优化结合亲和力、肿瘤摄取和肿瘤与背景比。然而，研究间的方法学异质性使得难以直接比较单个示踪剂，也增加了评估导致观察到的差异的潜在构效关系的难度。

抗体类示踪剂

单克隆抗体最初作为治疗药物开发，显示出最高的结合亲和力和部分研究中最高的肿瘤与背景比。共鉴定出21种放射性标记的抗体类示踪剂，其中onartuzumab衍生设计占最大亚组。报告的亲和力范围为0.7至27 nM。由于尺寸依赖的长循环时间，肿瘤摄取通常在注射后3-4天达到峰值，这需要使用长寿命放射性核素如⁸⁹Zr。放射性标记抗体类示踪剂显示出中等至高的肿瘤蓄积和报告范围从0.1到43不等的肿瘤与背景比。三种荧光抗体类示踪剂使用了不同的抗体，但均缀合了荧光标签IRDye800CW，报告了相当的亲和力和肿瘤与背景比。抗体类示踪剂的高亲和力与缓慢药代动力学之间的固有权衡限制了其在许多诊断和术中成像应用中的适用性。

肽类示踪剂

肽类示踪剂展现出快速肿瘤靶向和快速全身清除的药代动力学特征，能在给药后数小时内产生高肿瘤与背景对比度。在16种放射性标记的肽类示踪剂中，cMBP衍生肽占主导地位。结合亲和力范围广泛，但高亲和力变体可接近抗体样结合。肿瘤摄取通常在注射后1-2小时内达到峰值。报告肿瘤蓄积范围为0.7至9.4%ID/g，肿瘤与背景比范围为1.7至20。肽类示踪剂在所有荧光c-MET示踪剂开发中也占主导地位。12种荧光肽类示踪剂主要由AH肽和cMBP肽组成，Cy5类似物是最常用的荧光团。值得注意的是，所有四种临床转化的c-MET靶向成像示踪剂均源自这些肽家族，包括EMI-137、cMBP-ICG、⁶⁸Ga-EMP-100和⁶⁸Ga-MetP。

小分子类示踪剂

小分子可以被动穿过细胞膜，从而能够靶向细胞外和细胞内结构域。鉴定了5种放射性标记的小分子示踪剂，它们基于激酶抑制剂，并显示出纳摩尔级别的亲和力。肿瘤摄取通常在注射后1-4小时内达到峰值，肿瘤蓄积相对适中，报告肿瘤与背景比范围为0.2至3.3。仅报道了两种荧光小分子示踪剂。