视网膜氧代谢与视网膜色素变性中光感受器变性的相关性研究

《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Retinal vessel oxygen metabolism correlates with photoreceptor degeneration in retinitis pigmentosa.

　　

**摘要**

**目的**：采用视网膜血氧测定（retinal oximetry, RO）测量视网膜血管氧饱和度，并将这些结果与视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）患者及对照者中结构性视网膜光感受器自适应光学（adaptive optics, AO）成像相关联。

**方法**：前瞻性观察性研究，纳入23名受试者的43只眼：12例RP患者的22只眼（4女8男；46.4±15.0岁）和11名对照者的21只眼（5女6男；38.1±12.7岁）。主要结局指标为通过视网膜血管分析仪（Retinal Vessel Analyzer，IMEDOS Systems UG，德国）的氧饱和度工具测量的平均动脉血氧饱和度（A-SO₂；%）、静脉血氧饱和度（V-SO₂；%）及其差值（A-V SO₂；%），以及在距中心凹中心1.5°、3°和4.5°偏心率处排列的12个预定感兴趣区（region of interest, ROI）中的平均视锥细胞密度（AO-D；cells/mm²）。

**结果**：与对照者相比，RP眼表现出A-SO₂和V-SO₂显著升高，A-V SO₂降低（所有p<0.001），表明视网膜氧摄取受损。此外，RP眼中动脉和静脉血管直径均显著减小（p<0.001）。自适应光学成像显示，与对照者相比，RP在所有偏心率下的视锥细胞密度均显著降低（p<0.01）。线性回归分析显示，A-SO₂与AO-D之间呈负相关（r=-0.169，p<0.001），V-SO₂与AO-D之间亦呈负相关（r=-0.316，p<0.001）。相反，A-V SO₂与AO-D呈正相关（r=0.27，p<0.001）。视锥细胞密度还与动脉（r=0.406，p<0.001）和静脉（r=0.346，p<0.001）血管直径呈正相关。

**结论**：RP与视网膜氧饱和度升高、氧摄取减少、血管窄缩及光感受器密度降低相关。观察到的视网膜氧代谢、血管结构与光感受器完整性之间的相关性提示，RP中代谢与结构性改变之间存在密切耦合。将视网膜氧代谢评估与高分辨率结构成像相结合，可能为遗传性视网膜变性的疾病机制和进展提供更深入的见解。

**论文解读：视网膜氧代谢与光感受器变性在视网膜色素变性中的关联——基于视网膜血氧测定与自适应光学的多模态研究**

**一、研究背景与问题**

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）是一组异质性遗传性视网膜变性疾病，以进行性光感受器丢失为特征，临床表现为夜盲、视野缩窄和最终的中心视力损害。尽管RP的遗传学表征已取得显著进展，但将光感受器变性与其功能衰退联系起来的病理生理机制尚未完全阐明。越来越多的证据提示，视网膜代谢尤其是氧利用的改变在疾病进展中发挥作用。既往视网膜血管血氧测定（retinal oximetry, RO）研究显示RP患者视网膜氧消耗显著降低，提示光感受器丢失后氧供应与代谢需求之间失衡。这种降低可能反映变性光感受器代谢活性下降，并可能参与氧化应激和血管改变等继发过程。自适应光学（adaptive optics, AO）视网膜成像通过校正眼像差，能够在近细胞分辨率下体内可视化视网膜结构，已越来越多地应用于遗传性视网膜疾病（inherited retinal diseases, IRDs）。在RP中，AO成像揭示出局部光感受器丢失和结构重塑，甚至出现在常规影像学看似相对保留的区域。然而，截至目前，RP中视网膜氧代谢与光感受器结构之间的关系尚未被系统研究，特别是降低的氧消耗如何与特定视网膜偏心率处空间分辨的光感受器完整性相关联仍不清楚。因此，本研究旨在利用AO成像，探讨RP患者视网膜氧代谢与光感受器结构之间的关联，以期深入理解代谢改变与光感受器变性之间的相互作用，并可能为IRDs提供新的生物标志物。

**二、研究内容与结论**

研究人员开展了一项前瞻性观察性研究，在瑞士巴塞尔大学眼科中心纳入43只眼（23名受试者），其中包括12例RP患者的22只眼和11名健康对照者的21只眼。通过视网膜血氧测定和自适应光学成像，分别测量视网膜血管氧饱和度、血管直径以及多个偏心度处的视锥细胞密度，并进行组间比较和相关分析。研究发现，RP患者眼呈现出显著的视网膜动、静脉氧饱和度升高和动静脉氧饱和度差降低，提示视网膜氧提取功能受损；同时视网膜动脉和静脉直径均显著变窄。AO成像显示RP眼在所有检测偏心度上的视锥细胞密度均显著低于对照。线性回归分析揭示动脉氧饱和度、静脉氧饱和度与视锥细胞密度呈负相关，而动静脉氧饱和度差与视锥细胞密度呈正相关；视锥细胞密度还与动脉及静脉血管直径呈正相关。这些结果提示RP中视网膜氧代谢、血管结构和光感受器完整性之间关系密切，支持代谢与结构改变之间的耦合。该研究首次将视网膜血氧测定与自适应光学成像联合应用于RP，为理解遗传性视网膜变性的疾病机制与进展提供了新视角，并提示多模态视网膜成像有望为监测疾病和指导治疗提供临床相关生物标志物。

**三、主要关键技术方法**

本研究采用两种核心影像技术。其一为视网膜血管血氧测定（RO），使用IMEDOS Systems UG公司的光谱测定血氧系统配合Zeiss FF450眼底相机，在视盘周围两个同心环（半径分别为1.0和1.5视盘直径）之间的区域，通过分析548±10 nm（氧不敏感）和610±10 nm（氧敏感）两个波长的光吸收差异，计算视网膜小动脉和小静脉的氧饱和度，并得出动静脉氧饱和度差（A-V SO₂）作为视网膜氧提取的替代指标。其二为自适应光学视网膜成像，采用Imagine Eyes公司的rtx1?自适应光学眼底相机，采集5幅4°×4°图像拼接成覆盖中心视网膜约12°×12°的montage，并在距中心凹1.5°、3°和4.5°偏心度的鼻侧、颞侧、上方和下方共12个感兴趣区（ROI）测量视锥细胞密度（AO-D，cells/mm²）。统计方法包括ANOVA线性混合效应模型以处理双眼重复测量数据，以及Pearson线性回归分析评价AO-D与血氧参数和血管直径的相关性。

**四、研究结果**

**（一）视网膜血氧测定结果：RP眼与对照眼的比较**

在对照眼中，A-SO₂为93.22±3.40%，V-SO₂为48.33±4.72%，A-V SO₂为44.89±4.50%；而在RP眼中，对应值分别为100.04±6.68%、62.26±7.51%和37.78±7.11%。RP眼的A-SO₂和V-SO₂均显著升高（p<0.001），而A-V SO₂显著降低（p<0.001），表明RP眼视网膜组织氧提取受损。

**（二）视网膜血管直径比较**

对照眼动脉直径（D-A）为98.35±8.82 μm，静脉直径（D-V）为118.50±10.77 μm；RP眼则分别为73.68±13.96 μm和94.56±11.82 μm。RP眼动脉和静脉直径均显著变窄（p<0.001），提示存在继发于代谢需求降低的普遍性血管收缩。

**（三）自适应光学成像结果：视锥细胞密度的组内与组间比较**

对照眼内部比较显示，多数区域间视锥细胞密度无显著差异，但1.5°处的下方、鼻侧和上方ROI的视锥细胞密度系统性高于4.5°处，符合正常视网膜视锥细胞密度随偏心率增加而下降的解剖学分布。RP眼内部各区域间差异较小，仅1.5°颞侧ROI密度显著高于4.5°下方ROI。将RP与对照眼比较时，所有鼻侧、颞侧、上方和下方ROI在1.5°、3°和4.5°处的平均视锥细胞密度均为对照组显著高于RP组（p<0.01），证实RP眼中光感受器广泛丢失。

**（四）视网膜光感受器结构与氧代谢功能的相关性**

线性回归分析显示，动脉氧饱和度（A-SO₂）与视锥细胞密度（AO-D）呈弱负相关（r=-0.169，p<0.001），静脉氧饱和度（V-SO₂）与AO-D呈中等负相关（r=-0.316，p<0.001），而动静脉氧饱和度差（A-V SO₂）与AO-D呈中等正相关（r=0.27，p<0.001）。ANOVA线性混合效应模型进一步确认了三个参数与AO-D之间的显著交互作用（p<0.001）。这些结果提示，较高的动脉和静脉氧饱和度可能对应于较低的视锥细胞密度，而较高的氧提取（即A-V SO₂增大）则对应于较高的视锥细胞密度。

**（五）视网膜血管直径与视锥细胞密度的相关性**

动脉直径（D-A）与AO-D呈显著正相关（r=0.406，p<0.001），静脉直径（D-V）与AO-D亦呈显著正相关（r=0.346，p<0.001）。线性混合效应模型显示D-A与AO-D的交互作用显著（p<0.001），而D-V的交互作用未达到统计学显著性（p=0.270）。这表明血管变窄与光感受器丢失相关，血管衰减可能反映了神经元变性后的继发性血管重塑。

**五、讨论与结论总结**

研究人员将RP眼的视网膜血氧代谢、血管形态与光感受器完整性结合起来分析，发现RP眼存在氧饱和度升高、动静脉氧差降低、血管显著变窄和视锥细胞密度广泛下降，并且这些血管/代谢指标与光感受器密度之间存在一致的相关方向。这一模式支持以下模型：光感受器变性导致代谢需求降低，进而引起视网膜氧消耗减少、氧饱和度升高和继发性血管收缩；这些相互关联的变化可能形成自我强化的循环，推动RP疾病进展。研究人员指出，所有相关性均为弱至中等程度，可能因为视锥细胞密度测量取自黄斑中心区域，而氧饱和度和血管直径反映整体视网膜状态，测量区域外光感受器也可能影响血氧指标。该研究局限性包括样本量较小、测量局限于特定视网膜区域、未进一步分析疾病分期和遗传亚型的影响，以及对照组未进行OCT检查。尽管存在这些局限，本研究首次联合应用视网膜血氧测定和自适应光学成像，实现了功能和结构参数的高分辨率同步评估，为RP的疾病机制提供了新的见解。研究人员得出结论：RP与视网膜氧代谢和血管形态的显著改变相关，这些改变与光感受器丢失相关联，提示多模态视网膜成像有望为监测疾病进展和指导治疗干预提供临床相关的生物标志物。